O aparecimento de metástases ósseas como primeira manifestação de carcinoma de origem primária desconhecida é eventualidade comum na prática ortopédica. O diagnóstico da neoplasia de sítio primário desconhecido é um dos maiores desafios da oncologia e poucos diagnósticos em todo o ramo da Medicina são encarados com tal pessimismo. Tratase de um grupo heterogêneo de pacientes freqüentemente debilitados na época do diagnóstico, com apresentação clínica diversa e com comprometimento metastático de outros órgãos, como fígado, pulmão e ossos.
O principal objetivo nesses pacientes é identificar o sítio primário e oferecer a terapêutica adequada, poupando o paciente de exames excessivos e custos elevados.
Entende-se como neoplasia de sítio primário desconhecido aquela em que há confirmação anatomopatológica, porém o tumor primário, nesse momento, ainda não está identificado ao exame clínico, laboratorial ou por métodos de ima-gem(1). Acredita-se algumas vezes que o tumor primário seja muito pequeno ou que tenha sofrido processo de involução. Uma dessas teorias infere que durante as transformações evolutivas o tumor tenha mudado seu genótipo e seu fenótipo e, devido a isso, ter seu crescimento severamente limitado ou até erradicado(1).
A incidência de pacientes com câncer com o sítio primário desconhecido varia entre 0,5% e 6,5%, com a idade média em torno dos 60 anos e ligeira predominância do sexo masculino(1,2). Em pacientes com adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores neurendócrinos ou carcinomas indiferenciados, o tumor primário é estabelecido em apenas 9,7% a 20% dos pacientes. Para diagnóstico apenas através da autópsia ficam outros 60% a 80% dos tumores(1,8,10,12).
O tumor metastático para o osso, com primário desconhecido, apresenta padrão de comportamento diferente do de distribuição das metástases com sítio primário identificado. À medida que o tumor cresce e produz metástases, vários subclones celulares aparecem, conferindo heterogeneidade à população celular maligna. Os receptores de membrana agem como ligação das células neoplásicas, propiciando a implantação e a sobrevivência em outro ambiente, favorecendo sua multiplicação(4).
Segundo Kirsten et al.(10), os sítios comuns de apresentação das metástases são os pulmões (28% das vezes), fígado (19%), osso (16%), região abdominopélvica (15%), linfonodos (14%) e sistema nervoso central (8%). Esses pacientes costumam apresentar sinais de doença como anorexia, perda de peso e astenia.
Nosso objetivo é propor um protocolo para ordenar uma busca sistemática e razoável para o tumor primário, que apresentou sua manifestação inicial no tecido ósseo.
MATERIAL E MÉTODO
No período de janeiro de 1989 a dezembro de 1994 foram estudados 37 pacientes que apresentaram a metástase óssea como primeira manifestação de tumor primário desconhecido.
Agrupamos os pacientes por idade, sexo, local da metástase e tipo histológico. De rotina, todos os pacientes foram submetidos a história clínica e exame físico minucioso, incluindo os exames pélvico, retal e tiroidiano. Foram realizadas em todos os pacientes radiografias de tórax em posição frente e perfil e cintilografia óssea para determinar eventual comprometimento de outros ossos do esqueleto. O conjunto dos exames clínico e por imagem indicava o local mais apropriado para a realização da biópsia óssea. De rotina, utilizamos biópsias percutâneas, enviando material para estudo anatomopatológico, cultura e antibiograma. A investigação prosseguia nos pacientes em que o estudo anatomopatológico não fornecia o diagnóstico a respeito do local do tumor primário (tabela 1).
RESULTADOS
Foram avaliados 21 (56,7%) pacientes do sexo masculino e 16 (43,2%) do feminino, com idade variando de 32 a 85 anos (média = 57,1 anos). O sintoma predominante foi a dor, presente em 35 (94,6%) pacientes, seguido pela fratura patológica no local acometido pela metástase óssea em dois (5,4%). A localização preferencial das metastases foi na co-luna, o que ocorreu em 16 (43,2%) pacientes, seguida pelo fêmur em 11 (29,8%), úmero em oito (21,6%), ilíaco em dois (5,4%), tíbia proximal em dois (5,4%) e ísquio, occipício e metatarso em um (2,7%). Quatro pacientes apresentavam inicialmente dois sítios ósseos acometidos.
A cintilografia apresentou 100% de hiperconcentração nos locais acometidos pelo tumor metastático. A biópsia óssea foi realizada em 35 (94,6%) dos 37 pacientes. Em dois pacientes a cirurgia da fratura foi indicada de início e não foi necessária a biópsia. Quanto à técnica de biópsia, utilizamos a percutânea em todos os pacientes. Com esse procedimento foi possível realizar o diagnóstico em 17 (45,9%) pacientes, sendo oito (21,6%) portadores de tumor de pulmão, quatro (10,8%), de tumor de rim, dois (5,4%), de tumor de próstata, um (2,7%), de leiomiossarcoma de coxa, um (2,7%), de adenocarcinoma de sigmóide e um (2,7%), de hepatocarcinoma do fígado. Em 20 (54,1%) pacientes, não foi possível determinar a origem do tumor primário (tabela 2).
O exame anatomopatológico microscópico demostrou que 26 (70,3%) pacientes eram portadores de adenocarcinoma, quatro (10,8%), de carcinoma de células claras, dois (5,4%), de carcinoma espinocelular, dois (5,4%), de carcinoma indiferenciado, um (2,7%), de neoplasia fusiforme maligna, um (2,7%), de hepatocarcinoma e um (2,7%), de leiomiossarcoma (tabela 3).
No momento em que analisamos a eficácia de cada um dos componentes de nossa estratégia diagnóstica encontramos os dados da tabela 4.
DISCUSSÃO
Durante o período em que esses pacientes foram submetidos à busca diagnóstica do sítio primário, os autores utilizaram um protocolo para a pesquisa ordenada da neoplasia primária. Rougraff et al.(17) apresentaram em seu trabalho um organograma que permitiu o diagnóstico do sítio primário em 85% dos pacientes. No entanto, não utilizaram o estudo histoquímico e nem os novos marcadores tumorais, o que provavelmente aumentaria a percentagem de diagnóstico do tumor primário.
No estudo por nós realizado, sem um fluxograma definido, guiado apenas pelo protocolo do Setor de Tumores Ósseos e pelo bom senso médico, foi possível o diagnóstico em vida do tumor primário em 17 (45,9%) pacientes, percentual semelhante ao encontrado na literatura(3,17).
O objetivo deste trabalho é a proposição de um protocolo ordenado, prático e menos oneroso, próprio para hospitais gerais e para ortopedistas envolvidos na vida clínica diária com o tratamento de metástases ósseas.
O algoritmo que propomos inicia-se com uma anamnese minuciosa, seguida por um exame clínico geral. A cintilografia é imprescindível para se localizar o segmento ósseo mais acessível e seguro para a realização da biópsia, assim como para o estadiamento de outras lesões ainda sem manifestação clínica. Sabemos que a cintilografia apresentou 100% de hiperconcentração nos locais acometidos pelo tumor metastático. Trata-se, portanto, de exame seguro e sensível para o diagnóstico das metástases. Não houve falsos-negativos e acreditamos que este fato seja a principal indicação deste exame. O estudo é complementado com radiografias do local da queixa inicial e locais com alteração da concentração do radiofármaco no mapeamento. O tórax é avaliado inicialmente com radiografias simples e, em pacientes fumantes, com a tomografia computadorizada. O uso do ultra-som abdominal serve como rastreador para tumores intra-abdominais e pélvicos. Nos pacientes com alguma alteração podese complementar a avaliação com a tomografia abdominopélvica (quadro 1).
O estudo histológico deve ser realizado sempre para estabelecer corretamente a origem tumoral da metástase. A complementação do diagnóstico histológico com estudo dos marcadores tumorais no sangue (quadro 2) e testes imuno-histo-químicos no tecido obtido na biópsia (quadros 3 e 4) deve ser solicitada quando o exame anatomopatológico não foi suficiente para esclarecer o tumor primário.
A história clínica e o exame físico permitem o diagnóstico do tumor primário desconhecido em torno de apenas 20% dos pacientes(3,17). Em nosso material, proporcionou diagnóstico em apenas 8% dos pacientes. A dor permanece como o principal sintoma nos pacientes, mas com padrão variado de manifestação e de intensidade. Cerca de 30% a 50% dos pacientes não referem dor(5,6).
A percentagem dos tumores primários diagnosticados por radiografias simples e contrastadas varia de 0% a 17,0%(2,9, 10,13,19). A tomografia possibilita aumento desse índice para aproximadamente 40,0% a 50,0%(14,15,17).
No estudo anatomopatológico utilizando a rotina histológica somente 20-27% dos sítios primários podem ser identificados corretamente(10,18).
O uso do estudo imuno-histoquímico para os tumores de origem desconhecida pode auxiliar em muito a localizar o tumor primário, ajudando a reduzir os exames e custos na investigação. Com os marcadores imuno-histoquímicos atuais pode-se chegar ao diagnóstico em aproximadamente 70% dos tumores masculinos e 50% dos femininos(3,7).
Dentre eles, o que traz maior dificuldade no estadiamento é o tumor de pâncreas, sendo mais freqüentemente diagnosticado somente através da autópsias em aproximadamente 22% dos pacientes. Este elevado índice se deve à dificuldade de realizar o diagnóstico através de exames complementares. Aproximadamente 23% dos tumores de origem desconhecida permanecem sem o diagnóstico(11,13,14).
O mecanismo através do qual o câncer metastatiza para o tecido ósseo é ainda também pouco entendido. Acredita-se que existam dois mecanismos principais: 1) a ativação do osteoclasto e 2) a interação entre adesão molecular das células cancerosas com a matriz óssea. É este último o ponto crítico para o desenvolvimento da metástase. O osteoclasto normalmente recebe estímulos de vários receptores celulares e também de substâncias derivadas dos tumores, como a proteína ligada ao hormônio paratiroidiano, prostaglandina E, interleucina 1 e fator de necrose tumoral, que são conhecidos como ativadores da reabsorção óssea. No entanto, essas substâncias são componentes da fisiologia normal e não causam lesões osteolíticas(11).
A recente identificação do gene supressor da metástase NM23, cuja expressão é marcadamente reduzida em tumores com alto potencial metastático, deve auxiliar sobremaneira este processo, constituindo potencial para futuras intervenções terapêuticas no tratamento e prevenção das metástases(16).
Concluímos, portanto, que o tumor de origem desconhecida permanece sendo de mau prognóstico por ser de difícil diagnóstico e apresentar-se clinicamente de forma variada. A literatura está repleta de trabalhos demostrando que, muitas vezes, mesmo o exame post-mortem pode não diagnosticar o tumor primário. Pelo exposto, propomos que a utilização de um protocolo, baseado no algoritmo apresentado, em conjunto com a utilização de métodos imuno-histoquímicos e marcadores tumorais, deverá aumentar a percentagem de diagnóstico dos tumores metastáticos no osso com primário desconhecido.
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