a Departamento de Ortopedia, Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
b Serviço de Ortopedia e Traumatologia, Hospital Israelita Albert Einstein, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP,Brasil
c Instituto de Ortopedia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil
d Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP, Brasil
Introdução
O trauma vértebro-medular é uma das situações traumáti-cas mais devastadoras, responsável por grande mortalidadee morbilidade, incluindo redução da capacidade motora e dasensibilidade e perturbações da função intestinal, urinária esexual.1O impacto desse problema torna-se maior devido àausência de terapêuticas satisfatórias para a modificação doestado neurológico desses doentes.
A patogenia da lesão medular divide-se em duas fases.A lesão primária ocorre imediatamente, e caracteriza-se porcompressão, contusão ou, raramente, secção completa damedula espinhal. A lesão secundária ocorre ao longo devários dias e envolve diversos processos, como inflamação,edema, isquemia, hemorragia, desequilíbrios eletrolíticos,libertação de ácido araquidônico, excitotoxicidade pelo gluta-mato, apoptose e peroxidação lipídica. Esses fenômenos levamà expansão da lesão primária e cavitação da medula.1,2Asterapêuticas farmacológicas para o trauma vértebro-medulartêm como objetivo inibir esses processos ou estimular aregeneração da medula.
A metilprednisolona (MP), usada frequentemente no tra-tamento da lesão medular aguda, mostrou evidência debenefícios nos estudos National Acute Spinal Cord Injury Sur-vey (NASCIS) II e NASCIS III.3,4No entanto, esses achados nãoforam reproduzidos em outros estudos e o uso de MP é cadavez mais controverso, pelo risco de complicações potencial-mente sérias, em comparação com benefícios modestos.1Issolevou a um esforço para desenvolver novos fármacos que pos-sam melhorar a função neurológica desses doentes.
O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão da literaturasobre a terapia farmacológica do trauma vértebro-medular.
Materiais e métodos
Pesquisa na base de dados Pubmed por artigos com os termos"spinal cord injury AND methylprednisolone/GM1/apoptosisinhibitor/calpain inhibitor/naloxone/tempol/tirilazad", emportuguês ou em inglês, publicados nos últimos cinco anos.Alguns trabalhos mais antigos foram incluídos pela suaimportância histórica.
Dividiram-se os grupos farmacológicos em função da suacapacidade de interferir nos mecanismos fisiopatológicos dalesão secundária.
Fármacos que inibem a inflamação
Após o trauma vértebro-medular, ocorrem inflamação e hidró-lise na medula espinhal, o que resulta em destruição neuronale microvascular.4Esses fármacos têm como função principalinibir ou modificar a resposta inflamatória local.
Metilprednisolona
A MP é o paradigma do fármaco anti-inflamatório mais conhe-cido e mais estudado para tentar bloquear esse processo.
Os estudos NASCIS propuseram a administração de MPem altas doses (dose de carga de 30 mg/kg de peso e dose demanutenção de 5,4 mg/kg/h), durante 24 horas se o tratamento for iniciado até três horas após a lesão ou durante 48 horas sefor iniciado entre três e oito horas após a lesão
Em vítimas de lesão cervical completa, observou-seaumento da interleucina (IL) 6, IL-8, proteína quimioatra-tiva dos macrófagos-1, peptídeo ativador dos neutrófilos 2,molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), Fas solúvel, inibi-dores tecidulares da metaloproteinase 1 e metaloproteinasesde matriz (MMP) 2 e 9.5O tratamento com MP após lesãomedular resultou numa redução significativa da atividadedas caspases 3, 6, 8 e 9 até sete dias após a ocorrênciada lesão.6A MP induz a interação do receptor dos glico-corticóides com o HIF-1, o que resulta em transativaçãoda eritropoietina nos oligodendrócitos, mas não em neurô-nios corticais, o que pode explicar a sua eficácia em lesõesda substância branca e ineficácia em lesões da substânciacinzenta.7A MP inibiu a morte de oligodendrócitos induzidapelo ácido -Amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico(AMPA) de forma dependente do gene transdutor de sinale ativador da transcrição (STAT) 5.8Por outro lado, o fatorde crescimento neural aumenta em pacientes tratados comMP.
Por outro lado, outros estudos experimentais verificaramefeitos negativos da MP. In vitro, verificou-se inibição sig-nificativa da proliferação de células progenitoras neuronaisincubadas com MP durante pelo menos cinco dias, associadaa alterações da expressão de 143 genes, alguns envolvidos naregulação da proliferação celular e apoptose.
A MP reduziu a proliferação e ativação da microglia emacrófagos e o número de células progenitoras dos oligoden-drócitos de forma crônica e inibiu a proliferação de célulasprogenitoras de neurônios hipocampais e da medula.
Em animais tratados com MP, observou-se uma reduçãosignificativa do fator neurotrófico ciliar, uma molécula neu-roprotetora, às 12 e às 24 horas após a lesão medular. Às seis,48 e 72 horas não foram encontradas diferenças estatistica-mente significativas.
Em termos terapêuticos, verificou-se uma melhoria signi-ficativa da função neurológica, redução da latência e do limiare aumento da amplitude dos potenciais motores evocados emratos tratados com MP.12Noutro estudo animal, não se veri-ficaram melhorias significativas na recuperação neurológicanem na quantidade de tecido lesado com o tratamento comMP.13Uma revisão avaliou a validade dos ensaios animais parao estudo dos tratamentos para a lesão medular. Dos estudosincluídos, 34% encontraram efeitos benéficos da MP, 58% nãoencontraram efeitos e 8% tiveram resultados mistos, e houveresultados inconsistentes entre e dentro de cada espécie.O estudo concluiu que é necessário desenvolver métodos vali-dados para analisar esses tratamentos.
Em humanos, os estudos são contraditórios: segundoAndrade, não foi encontrada relação entre a aplicação do pro-tocolo NASCIS II e a evolução dos pacientes.15No entanto,em doentes tratados com MP e cirurgia houve uma maiorrecuperação motora do que nos pacientes não submetidos aesse tratamento.
Uma metanálise de três estudos em humanos indicouque o tratamento com MP, iniciado até oito horas após alesão, melhora significativamente a função neurológica. Umdos estudos concluiu que o tratamento com MP durante48 horas origina um benefício adicional, principalmente se o tratamento só for iniciado após as três primeirashoras.
Apesar de nem sempre estar relatada a evidência demaior incidência de complicações ou mortalidade com otratamento,17as complicações decorrentes do uso de MP sãohabitualmente devidas ao efeito imunossupressor (infeções)e aos efeitos metabólicos (hiperglicemia).1,18Verificou-se umaumento estatisticamente significativo das complicações nosdoentes com lesão completa16e um aumento significativo dorisco de complicações em geral nos doentes tratados com altasdoses (> 5.000 mg) de MP, bem como um aumento significa-tivo da incidência de úlceras ou hemorragias gástricas. Nãoforam encontradas diferenças significativas na mortalidadeintra-hospitalar entre o grupo que recebeu altas doses de MPe o grupo controle.
Nos doentes internados em cuidados intensivos verificou--se um aumento significativo do risco de infeções, principal-mente respiratórias, e de hiperglicemia nos doentes tratadoscom MP. Não houve diferenças estatisticamente significati-vas na mortalidade e não se verificaram diferenças na funçãoneurológica à alta entre os doentes tratados e não tratados.
Os benefícios do tratamento com MP foram, assim, ape-nas observados nos estudos NASCIS e num ou outro estudo everificou-se que o tratamento com altas doses de MP aumentao risco de infeções e consequentemente o tempo de interna-mento e a dependência de ventilação mecânica. Os autoresconcluem que até haver mais evidência, o uso de esteroi-des no tratamento da lesão medular deve ser suspenso,2considerando-se que os benefícios do tratamento podem nãocompensar os efeitos adversos associados.
Num artigo sobre as medidas de primeiros socorros e tra-tamento do trauma vértebro-medular com fratura, os autoresreferem que atualmente apenas usam a MP (segundo o proto-colo NASCIS II) em pacientes com lesão medular incompleta,nas primeiras oito horas após a lesão, uma vez que nãoobservaram benefícios dessa terapia nos doentes com lesãocompleta.
Uma revisão de 2013 concluiu que a MP não pode serconsiderada como tratamento padrão para os traumatizadosvértebro-medulares, mas que se deverá manter como umaopção até surgirem novos tratamentos comprovadamenteeficazes.
Tirilazad
O tirilazad é um 21-aminosteroide que atua de forma seme-lhante aos corticoides, inibindo a peroxidação lipídica, masnão tem efeitos imunossupressores e metabólicos.
Uma revisão refere os resultados benéficos do tirilazad nosestudos NASCIS, mas sublinha a necessidade de desenvolvernovas terapias antioxidantes, mais seguras e eficazes.
Fármacos que interferem no edema, naisquemia e no equilíbrio das membranas
Após o trauma, verificam-se edema, isquemia e alterações doequilíbrio das membranas celulares na medula.
GM1
O GM1 é um gangliosídeo que intervém nesses processos,eleva os níveis de fatores neurotróficos e reduz a destruiçãoneuronal.
Um estudo em ratos comparou o efeito do MP com o GM1.A MP resultou numa melhoria significativa da função neu-rológica em relação ao grupo controle. O grupo tratado comGM1 também revelou melhor função motora, mas a diferençanão foi estatisticamente significativa. O tratamento combi-nado melhorou significativamente a função motora, mas deforma menos marcada do que a MP isolada.
Em humanos, não foi encontrada evidência de redução damortalidade com o tratamento com GM1.
Inibidores da apoptose
A apoptose é um importante componente da lesão medu-lar secundária, contribui para a perda de neurônios eoligodendrócitos.25Vários fármacos inibem a apoptose pordiversos mecanismos, entre os quais a inibição das caspases,25a inibição de diversas vias de sinalização intracelular26,27e aredução do estresse oxidativo.28Um vasto grupo de fármacosinibe a calpaína, uma endoprotease que promove a apoptoseem vários tipos de células através da proteólise de proteínasdo citoesqueleto, da membrana e da mielina.
Inibidores das caspases
Após lesão experimental em ratos houve ativação das caspa-ses 3, 8 e 9, principalmente nos neurônios e oligodendrócitos.A injeção intratecal de Boc-d-fmk, um inibidor inespecíficodas caspases, resultou numa melhoria da função motora21 e 28 dias após a lesão medular experimental. O z-DEVD-fmk, um inibidor seletivo da caspase 3, levou a melhoriafuncional apenas aos 21 dias após a lesão.25Noutro estudo,o z-DEVD-fmk resultou num menor grau de alteraçõeshistológicas às 24 horas após a lesão, numa redução daapoptose e numa melhoria significativa da função motora.30Na comparação do tratamento com sulfato de magnésio,um antagonista dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA),com z-LEDH-fmk e o tratamento combinado com ambos,verificou-se uma melhoria histológica, mas não funcional enão foram identificadas diferenças estatisticamente significa-tivas entre os dois fármacos.31Um grupo estudou os efeitosdo M50054, um inibidor da caspase-3, em peixes com capa-cidade regenerativa do sistema nervoso central. Verificou-seredução significativa da apoptose em médio e longo prazosnos neurônios já existentes, células recém-formadas e neurô-nios recém-diferenciados, associada a recuperação funcionalmais rápida, nos peixes tratados.
Inibidores da calpaína
O inibidor da calpaína MDL28170 melhorou a sobrevivên-cia das células de Schwann, quer in vitro, após exposiçãoa peróxido de hidrogênio, quer in vivo, após transplantaçãona medula espinhal lesada.33O tratamento com uma doseúnica intravenosa desse agente, ou com uma dose diária por via intraperitoneal, resultou numa melhoria da funçãomotora, mas não da extensão da lesão. A combinação dessasduas formas de administração melhorou ambas as variáveis.29A remoção do cálcio do meio ou a inibição da calpaínacom MDL28170 evitou a retração da mielina induzida pelaexposição ao glutamato.
Outros inibidores da calpaína foram estudados. O SJA6017reduziu significativamente o grau de dano tecidular e deapoptose e melhorou significativamente a função motora.35Em ratos, a administração de inibidores da calpaína levouà formação de extremidades axonais anormais, inchadas esem microtúbulos. Isso sugere que a ativação da calpaína sejanecessária para uma regeneração eficaz.
Fármacos que interferem noutras vias
O trauma medular ativa a autofagia e apoptose em neurô-nios e astrócitos. A inibição da autofagia com 3-metiladeninaresultou num agravamento da função neurológica, enquanto asua estimulação com rapamicina teve o efeito contrário. Essesresultados sugerem que a estimulação da autofagia tem efei-tos antiapoptóticos e neuroprotetores.
O tratamento com aminoguanidina, um inibidor da sín-tase de óxido nítrico induzível (iNOS), levou a uma melhoriada função motora das patas posteriores, redução da mortee das alterações morfológicas neuronais em ratos. O trata-mento levou ainda à redução da desfosforilação da proteínapró-apoptótica Promotor de morte associado ao Bcl-2 fosfo-rilado (p-BAD) e da expressão de iNOS, resulta numa menorlibertação de citocromo c das mitocôndrias e reduz o grau deapoptose.
O tratamento com buteína atenuou a expressão da pro-teína p65 da via do fator nuclear B (NF-B) e aumentoua fosforilação do inibidor do NF-B (I-B). Houve tam-bém uma redução da atividade da mieloperoxidase, o quetraduz menor infiltração de neutrófilos e menor expressãode caspase-3 ativada. Conclui-se que houve diminuição daapoptose.
Noutro estudo, o BMS-345541, um inibidor da via cínase doI-B (IKK)/NF-B, evitou a infiltração de neutrófilos por meioda redução da expressão da molécula de adesão ICAM-1 e teveefeitos antiapoptóticos por meio da inibição da caspase 3 e damodulação da expressão de Bcl-2 e Bax.
Um estudo em ratos comparou os efeitos do tratamentocom ginkgolido B com os da metilprednisolona e do AG490,um inibidor da via cínase Janus (JAK)/Stat. Os animais trata-dos com ginkgolido B ou com MP tiveram uma função motorasignificativamente melhor do que os do grupo controle. O tra-tamento com ginkgolido B e AG490 reduziu a ativação da viaJAK/Stat e aumentou a razão Bcl-2/Bax, resultou num efeitoantiapoptótico, com menor expressão da caspase-3 e reduçãodas células TUNEL-positivas. O tratamento com ginkgolido Be MP resultou ainda numa maior preservação neuronal.
A inibição da cínase dependente de ciclina 1 (CDK1) comCR8 ou com roscovitina resultou numa redução da apoptose deneurônios corticais em cultura, sobretudo com o CR8. In vivo,a administração de CR8 resultou igualmente em maior sobre-vivência neuronal.
Outro possível alvo terapêutico é a cínase Rho, que reguladiversos eventos como a proliferação, diferenciação e morte celulares. Em diversos estudos verificou-se que a sua inibiçãofavorece a regeneração axonal e a sobrevivência de neurô-nios. O tratamento com fasudil, um inibidor dessa enzima,reduziu as alterações histológicas e funcionais, a ativação deastrócitos, a ativação da via NF-B, a expressão de media-dores inflamatórios e infiltração de neutrófilos, a expressãode cínases de proteínas ativadas por mitogénios (MAPK), aatividade da cínase Rho e a expressão de nitrotirosina ede poli-ADP-ribose (marcadores de dano oxidativo e infla-matório). Verificou-se ainda diminuição da expressão de Fasligando e de Bax e aumento de Bcl-2. Na medula espinhaldos animais tratados com fasudil não foram detetadas célulasapoptóticas.
Em ratos, o tratamento com 17-estradiol reduziu a apop-tose de oligodendrócitos e a perda de axônios, a ativaçãodas caspases 3 e 9, do homólogo A do Ras (RhoA), da cínasede c-Jun N-terminal (JNK) 3 e os níveis de c-Jun fosforilado(p-c-Jun), de forma dependente do receptor do estrogênio.A administração de PEP-1-C3, uma proteína de fusão inibidorada RhoA, também reduziu a apoptose de oligodendrócitos, aatividade de JNK3 e os níveis de p-c-Jun e confirmou o papeldessa via na indução da apoptose.41O 17-estradiol reduziu afosforilação de JNK e a apoptose de neurônios espinhais apóstrauma medular em ratos e reduziu a fosforilação de JNK e aexcitotoxicidade induzida por glutamato in vitro.42Um estudoin vitro testou o efeito do estrogênio, dum agonista do receptordos estrogênios (ER) (PPT) e dum agonista do ER (DPN) emneurônios motores expostos ao TNF-. Todos esses levaramà redução da apoptose, à indução da fosforilação das cína-ses reguladas por sinais extracelulares (ERK) e ao aumento daexpressão do(s) respectivo(s) receptor(es), com maior expres-são de proteínas antiapoptóticas. Os agonistas dos receptoresdo estrogênio inibem quer a via intrínseca, quer a via extrín-seca da apoptose.
Os embriões de galinha têm a capacidade de regenerara medula espinhal até ao 13?dia do período embrionário.A peptidilarginina deiminase 3 é uma proteína dependentedo cálcio implicada na perda dessa capacidade. O tratamentocom Cl-amidina, um quelante do cálcio, reduziu a apoptosee a extensão da lesão medular em embriões de galinha no15?dia de desenvolvimento.
Num trabalho em ratinhos, a apocinina, um inibidor daoxídase do fosfato de dinucleótido de nicotinamida e ade-nina reduzido (NADPH), originou uma redução da inflamaçãoe da extensão do dano medular, dos neutrófilos infiltran-tes, da expressão de moléculas de adesão e de NF-B, daformação de nitrotirosina e de poli-ADP-ribose, de citoci-nas pró-inflamatórias, da ativação da MAPK e da apoptose.Verificou-se ainda uma melhoria da função motora.
O pré-tratamento com U0126, um inibidor das cínases daMAPK (MEK), levou à inibição da fosforilação da ERK1/2, àredução da apoptose e a maior sobrevivência neuronal. Ainibição da MEK induziu a fosforilação do I-B e favoreceu aligação do NF-B ao ADN, aumentou a expressão da proteínacelular inibidora da apoptose 2. Verificou-se uma melhoriaestatisticamente significativa da função motora dos membrosafetados.
O SP600125, um inibidor da JNK, resultou num aumentodos níveis de p-BAD e do dímero BAD/14-3-3, diminuição dadimerização da BAD com Bcl-XL e Bcl-2 e redução da libertação de citocromo c. Verificou-se também maior preservação damorfologia das mitocôndrias e diminuição da apoptose.
O rolipram, um inibidor da fosfodiesterase 4, induziu o cres-cimento de neuritos e a regeneração axonal, ao contrário daMP, mas não reduziu a morte neuronal in vitro nem os níveisde proteoglicanos de sulfato de condroítina, o que se verifi-cou com a MP; o tratamento combinado teve um efeito nessasvariáveis mais intenso do que a monoterapia. Ambos os fár-macos diminuíram significativamente o volume de lesão, deforma mais marcada em combinação. Apenas o tratamentocom ambos os agentes resultou numa melhoria funcionalsignificativa.
Naloxona
A dinorfina A, um opioide endógeno que aumenta após a lesãomedular, tem efeitos neurotóxicos e reduz o fluxo arterial.A naloxona, um antagonista dos opioides, foi usada nalgunsestudos para contrariar esses efeitos.3No entanto, no estudoNASCIS II a naloxona não mostrou efeito neuroprotetor.
Fármacos antioxidantes
O dano oxidativo, provocado por espécies reativas de oxigênioe peroxinitrito, é um processo importante na lesão secundária,leva à perturbação da homeostasia iônica, disfunção mitocon-drial, potenciação da excitotoxicidade e lesão microvascular.
O tempol é um antioxidante que reduz os níveis dessassubstâncias e diminui a inflamação por inibir a COX-2.
Em vários estudos, o tempol reduziu o dano oxida-tivo mediado por peroxinitrito e a disfunção respiratóriamitocondrial.50,51Verificaram-se ainda redução da degradaçãode proteínas do citoesqueleto quando o tratamento foi admi-nistrado até uma hora após a lesão50e redução da expressãoda COX-2.49Observou-se também redução da área de medulairreversivelmente lesada com o tempol.
Num estudo, comparou-se o efeito do tempol com o daproteína de desacoplamento 2,4-dinitrofenol. Essa última pre-servou a função das mitocôndrias sinápticas e não sinápticas,enquanto o tempol apenas teve efeito nas não sinápticas.
Outro antioxidante, o edaravone, foi comparado com a MPnum ensaio em ratos. Verificou-se que a MP teve maior efeitona recuperação motora do que o edaravone quando o trata-mento foi administrado até oito horas após a lesão medular eocorreu o inverso quando o tratamento foi dado mais de oitohoras depois. A expressão de Bcl-XL foi maior no grupo tratadocom edaravone, independentemente do timing do tratamento.Quando o tratamento foi feito antes das oito horas, a maiorredução da expressão de caspase-3 deu-se nos animais trata-dos com MP; após as oito horas, apenas o edaravone originouuma redução significativa.
Um estudo in vivo e in vitro avaliou o efeito da MP e doMnTBAP, um antioxidante, na produção de espécies reati-vas de oxigênio. In vivo, ambos originaram uma diminuiçãoda produção de peróxido de hidrogênio, mas apenas o MnT-BAP reduziu significativamente a quantidade de superóxido.In vitro, o MnTBAP revelou a capacidade de captar ambasas espécies reativas de oxigênio, mas a MP não teve efeitoem nenhuma delas. O tratamento com MnTBAP reduziu significativamente os marcadores de nitração de proteínas eperoxidação lipídica, comparado com o controle. Ambos osfármacos originaram uma melhoria significativa da funçãoneurológica, mais acentuada com o MnTBAP.
Outros fármacos
Um estudo em ratinhos avaliou o efeito do peptídeo trans-crito regulado pela anfetamina e cocaína (CART), sozinho oucombinado com a MP. Verificou-se que ambos os fármacosmelhoraram a função motora. O efeito da MP foi potenciadopela administração concomitante de CART, mesmo numa dosesubeficaz em monoterapia. O CART e a MP reduziram aindao número de astrócitos com marcação positiva para GFAPe a hipertrofia astrocitária. As alterações histológicas foramreduzidas de forma semelhante pelo CART, pela MP e pelotratamento combinado.
Num estudo em ratos foi avaliado o efeito da MP e do mag-nésio. A administração de magnésio até oito horas após a lesãoresultou numa melhoria significativa da função motora emrelação ao grupo placebo e aos grupos que receberam mag-nésio passadas 12 ou 24 horas. A MP, o magnésio e a suacombinação reduziram significativamente a perda de subs-tância branca, mas a combinação não se revelou melhor doque o tratamento isolado. Nenhum dos tratamentos teve efeitosignificativo no índice de mielina.
O receptor do Nogo-66 é ativado por três moléculas damielina e inibe o crescimento de neuritos. Num estudo, o tra-tamento combinado com MP e NEP1-40, um antagonista doNogo-66, resultou num maior aumento da sobrevivência deneurônios e oligodendrócitos e numa recuperação motora sig-nificativamente maior em relação aos animais tratados comapenas um dos fármacos.
Num estudo retrospectivo em humanos, verificou-se umamelhoria mais significativa da autonomia nas atividades davida diária com o tratamento combinado com MP e eritropoi-etina do que com MP isolada.
Num estudo em ratos que avaliou o efeito da MP e dadexmedetomidina, ambos os tratamentos reduziram signifi-cativamente os níveis de TNF- e IL-6, bem como a infiltraçãode neutrófilos.59Noutro, a dexmedetomidina provocou umamaior subida da paraoxonase e da IL-6 e provocou uma maiorredução da hemorragia do que a MP. Ambos reduziram oedema e a necrose em igual medida.
Discussão
As evidências em relação à eficácia da MP são contraditó-rias, enquanto a evidência sobre os seus efeitos negativos setem acumulado. À luz dos conhecimentos atuais, o uso de MPno trauma vértebro-medular deve ser cuidadosamente pon-derado. Outros anti-inflamatórios mostraram benefícios emhumanos ou em animais, mas são necessários mais estudospara tirar conclusões sobre a sua eficácia e segurança na clí-nica.
O GM1 não aparenta ter maior eficácia do que a MP. Aten-dendo a que os efeitos desse fármaco se podem evidenciartardiamente, estudos em longo prazo são necessários paraidentificar benefícios do GM1.
A apoptose é um processo complexo, com múltiplos inter-venientes, pelo que se têm desenvolvido fármacos que ainibem por diversos mecanismos. Os mais estudados pare-cem ser os inibidores das caspases e os inibidores da calpaína.Muitos desses fármacos têm mostrado benefício em estudosin vitro ou em modelos animais.
A naloxona não mostrou efeito neuroprotetor no estudoNASCIS II.
Nos estudos feitos, o tempol demonstrou inibir as princi-pais consequências da oxidação no nível da medula e é umaterapia promissora. Outros antioxidantes aparentam ter umefeito superior ao da MP, mas são necessários mais estudospara confirmar a sua eficácia.
Considerações finais
Para atender ao enorme impacto da lesão medular e àfalta de opções terapêuticas eficazes na lesão secundária, éurgente encontrar novos tratamentos que permitam melhoraro estado neurológico dos traumatizados vértebro-medulares.Os benefícios do tratamento com metilprednisolona têm sidoquestionados, e há preocupações em relação à sua segurança.Outros fármacos que intervêm na inflamação ou noutrosmecanismos têm sido estudados. Alguns desses podem semopções promissoras à metilprednisolona. É necessária a fei-tura de estudos adicionais para tirar conclusões sobre obenefício desses agentes na prática clínica.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
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