IMPORTÂNCIA DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA (SIRS) NO PROGNÓSTICO DOS PACIENTES POLITRAUMATIZADOS

INTRODUÇÃO

As lesões externas, como as causadas por acidentes de trânsito, são freqüentes em nosso meio e, apesar dos grandes esforços das equipes médicas responsáveis pelo atendimento, seguem com taxas elevadas de morbidade e mortalidade(1). Pacientes vítimas de traumatismos cranianos ou do tórax, com fraturas da bacia ou com associação de traumas ortopédicos graves (por exemplo: com laceração e esmagamentos musculares) representam uma população com alta incidência de óbito (2).

A medicina de urgência acompanhou nos últimos 25 anos uma diminuição significativa do número de vítimas fatais nas primeiras horas que seguem o trauma(1). Esses resultados favoráveis podem ser creditados ao rápido atendimento préhospitalar das vítimas encaminhadas aos centros terciários de atendimento ao trauma e, também, à ampla divulgação de protocolos que sistematizam o atendimento inicial ao paciente politraumatizado(3). Atualmente, pacientes em condições de extrema gravidade podem ser, agudamente, recuperados no local do acidente, para depois, então, ser encaminhados aos centros especializados para tratamento(2). Entretanto, mesmo nas melhores condições de recepção, diagnóstico e tratamento, uma parcela importante desses pacientes falece após horas da ocorrência dos traumatismos.

A preservação da vida nas primeiras horas após o trauma é garantida com adequada oferta de oxigênio aos tecidos. Estratégias consagradas para esse fim são, por exemplo, a reanimação do estado de choque hemorrágico com sangue e cristalóides, limpeza e desbridamento de fraturas expostas e assistência ventilatória com respiradores mecânicos(3). Contudo, como explicar a piora clínica de alguns pacientes, mesmo após o correto emprego desses recursos? Os estudos clínicos e experimentais relativos ao choque hemorrágico conseguiram esclarecer muitos dos aspectos relacionados às respostas sistêmicas que ocorrem mesmo após o seu tratamento. Esses estudos conseguiram definir, com clareza, o aparecimento de uma resposta inflamatória generalizada (systemic inflammatory reaction syndrome - SIRS) na evolução de pacientes poli-traumatizados(4). Mostraram, também, que essas situações podem desencadear a falência "em série" de órgãos vitais (multiple organ failure syndrome - MOFS) e, dessa maneira, causar óbito. Alguns estudos apontam para a falência de múltiplos órgãos como a principal causa relacionada ao óbito que ocorre nos primeiros dias após o trauma(5).

Como exposto acima, as lesões graves no sistema múscu-lo-esquelético podem representar um fator complicador na evolução dos pacientes com traumas múltiplos. É bastante razoável supor que o mecanismo envolvido nessa associação esteja relacionado ao desencadeamento e/ou exacerbação de uma reação inflamatória generalizada.

A visão contemporânea sobre inflamação e SIRS deve fazer parte do conhecimento de todo profissional envolvido nas áreas de traumatologia e urgência. A biologia molecular, de maneira particular, tem oferecido instrumentos úteis para pesquisas clínicas e experimentais com o objetivo de desenvolver novas formas de tratamento para esses pacientes. O objetivo desta atualização é apresentar os conceitos atuais sobre inflamação e SIRS após eventos traumáticos.

PRINCIPAIS FATORES RELACIONADOS COM A RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA

Papel dos neutrófilos

Grande parte da pesquisa sobre a SIRS enfoca a atuação dos neutrófilos(4). Os neutrófilos são células que apresentam núcleos polilobulados e contêm grânulos em seu citoplasma (por isso, são chamados, também, de granulócitos polimorfonucleares). Os neutrófilos encontram-se envolvidos em todas as fases da inflamação e são os iniciadores do processo nos tecidos. Na evolução dos mecanismos imunológicos contra microorganismos patogênicos, os mamíferos desenvolveram diversas maneiras para a sua identificação e neutralização. Muitos desses mecanismos podem, também, ser ativados por restos celulares após o trauma, mesmo sem infecção, e apresentarem uma ação nociva para o organismo. Após a lesão tecidual, ocorre a expressão de proteínas responsáveis pela interação entre as células endoteliais dos capilares e os neutrófilos. São as chamadas moléculas de adesão, conhecidas como selectinas e integrinas(6). Essas proteínas promovem atração dos neutrófilos pelo endotélio. Dessa maneira, o neutrófilo, que em situações normais ocupa a região central da coluna de sangue dentro do capilar, passa a aproximar-se do endotélio "margeando" e "rolando" sobre as células endoteliais.

A expressão pelas células endoteliais de outro grupo de moléculas de adesão CAM I (cellular adhesion molecules - tipo I) leva ao estacionamento do neutrófilo sobre o endotélio da região comprometida(7). A partir de então, ocorre a diapedese dos neutrófilos (entre as células endoteliais) e a sua deposição no espaço intersticial levará à produção de polipeptídeos (interleucinas) responsáveis pela quimiotaxia de novas células inflamatórias, início dos processos de resolução e reparação tecidual. Quando o neutrófilo da corrente sanguínea recebe a informação de uma reação inflamatória em curso, ocorre uma profunda alteração no seu metabolismo intermediário e, então, a célula é dita "ativada". Isso significa que o neutrófilo passará a expressar as suas moléculas de adesão do grupo das L-selectinas e passará, também, a consumir ativamente oxigênio em suas mitocôndrias. Esse processo é chamado de "explosão oxidante" (burst oxidativo das mitocôndrias) e esse consumo não é direcionado para o metabolismo da célula e, sim, para a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Uma vez nos tecidos, os neutrófilos sofrem um processo de "desgranulação" com a liberação para o citoplasma da enzima mieloperoxidase (armazenada nos grânulos azurófilos). A enzima mieloperoxidase atua na presença do ânion superóxido (ERO identificada como O2 ?-) e do ânion cloreto (Cl-) para formar o ácido hipoclorídico. O ácido hipoclorídrico apresenta intensa ação tóxica sobre as bactérias, sen-do, também, lesiva para as células do tecido(8). Outra ação dos neutrófilos nos tecidos é mediada pela "elastase", uma enzima do grupo das metaloproteinases (proteínas envolvidas nos processos de lise tecidual), que é armazenada em grânulos não-azurófilos do citoplasma dos neutrófilos. A mieloperoxidase pode ser usada como um índice de infiltração de neutrófilos nos tecidos(9) (figura 1).

A infiltração de neutrófilos é seguida pela migração de monócitos da corrente sanguínea que, nos tecidos, sofrem transformação em macrófagos. Os macrófagos são as células responsáveis pela fagocitose dos elementos gerados pela destruição das bactérias e de restos celulares e produzem substâncias relacionadas à modulação da resposta inflamatória(10).

Assim como no choque séptico, situação na qual a ação inflamatória desencadeada após infecção leva à hipoperfusão tecidual e falência de múltiplos órgãos, a SIRS, mesmo na ausência de infecção, leva a quadro semelhante. Experimental-mente, foi demonstrado que mesmo a lesão fechada e isolada do músculo pode estar relacionada ao desencadeamento de uma resposta sistêmica. Essa resposta inflamatória pode ser evidenciada pela migração de neutrófilos aos pulmões e fígado que, pelas suas características peculiares, podem ser responsáveis pela amplificação desse processo(11). Atualmente, ainda não existem medidas consagradas para o controle dessa reação.

trófilos encontram-se na região central do ca-pilar. B) A expressão das selectinas (selectina L para os neutrófilos e selectinas P e E para as células endoteliais) faz com que o neutrófilo se aproxime da célula endotelial. C) Ocorre o "rolamento" do neutrófilo sobre o endotélio. D) A expressão das moléculas de adesão do tipo CAM I (cellular adhesion molecule I) leva à parada da movimentação do neutrófilo que, então, fica preso ao endotélio. E) Diapedese do neutrófilo que passa ao interstício entre as células endoteliais. F) Neutrófilo intersticial inicia a produção de interleucinas com ações de quimiotaxia. Burst respiratório das mitocôndrias leva ao aumento da produção de espécies reativas de oxigênio. G) Processo de desgranulação dos neutrófilos com a liberação de mieloperoxidase pelos grânulos azurófilos e de metaloproteinases (elastase) pelos demais grânulos.

Ação das espécies reativas de oxigênio (EROs)

Os átomos apresentam elétrons pareados em suas órbitas mais externas. Alguns processos biológicos exigem a transferência de um elétron da camada mais externa de um átomo para outro átomo. Denominamos de oxidação a reação de "perda" do elétron e de redução à reação de "ganho" do elé-tron(12). No jargão químico o átomo que perdeu o elétron foi reduzido e o átomo que recebeu o elétron foi oxidado.

Do ponto de vista bioquímico, os organismos vivos utilizam essas reações de oxidorredução envolvendo o oxigênio em todo o seu metabolismo intermediário. As moléculas que contêm o átomo oxigênio, durante as reações de transferência de elétrons, podem passar a apresentar um elétron não-parea-do na órbita mais externa do oxigênio e, nessa situação, tor-nam-se moléculas altamente reativas chamadas de espécies reativas do oxigênio (EROs)(12). A formação das EROs ocorre naturalmente no organismo e existem sistemas disponíveis para a sua neutralização. Eles são representados por moléculas que "seqüestram" esses radicais (ácido ascórbico, a-tocoferol) ou sistemas enzimáticos que, seqüencialmente, levam à recomposição do número de elétrons do átomo de oxigênio. Entre-tanto, em algumas situações, a produção intensa das EROs (situação chamada de "estresse oxidativo") pode esgotar esses sistemas naturais de neutralização e, então, ocorrerá ação deletéria dessas moléculas sobre constituintes da célula(13). Durante o estresse oxidativo ocorrerá transferência de elétrons para lipídios insaturados da membrana plasmática da célula ou das suas organelas. Esse processo é denominado de "peroxidação lipídica" e é responsável por alterações que podem levar à morte da célula(13).

As espécies reativas de oxigênio são produzidas em larga escala durante a reperfusão de tecidos isquêmicos, durante o processo inflamatório ou pela ação dos neutrófilos ativados. Lembramos, também, que a produção aumentada de superóxido (O2 ?-) modula e estimula a interação dos neutrófilos com

o endotélio durante as fases iniciais da inflamação(14). Em particular, durante os processos inflamatórios, é induzida a síntese da enzima óxido nítrico sintetase (INOS - inducible nitric oxide synthase), que é capaz de produzir óxido nítrico (NO) em grandes volumes (o óxido nítrico é um gás). Na situação de estresse oxidativo, o NO reage com a espécie reativa superóxido (O2 ?-) e forma o peroxinitrito (ONOO?-), uma ERO com alto poder lesivo para a célula. O peroxinitrito pode, inclusive, levar a mutações do DNA celular(14).

As interleucinas

Diversas moléculas estão envolvidas nos mecanismos de comunicação intercelular durante o processo inflamatório. A ação dessas moléculas pode modificar a atuação dos neutrófilos e outras células inflamatórias, que são direcionadas à amplificação ou, durante as fases de resolução do quadro, à atenuação da atividade dessas mesmas células. As interleucinas são polipeptídeos que atuam intensamente em todas as fases da inflamação(15). As interleucinas podem ser classificadas em quimoquinas (moléculas que atuam na quimiotaxia das células inflamatórias) e citocinas (atuam diretamente sobre as células inflamatórias). As diferentes interleucinas podem ser divididas em pró (estimulam) ou anti (inibem) infla-matórias(16). As interleucinas têm ação preponderante no local da inflamação, porém, em algumas situações podem passar à corrente sanguínea e ter ação sistêmica. Como exemplo, citamos as alterações de comportamento (apatia, anorexia) e de temperatura (febre ou hipotermia) que poderiam sinalizar ações das interleucinas no sistema nervoso central(17).

Foi descrito um grande número de interleucinas (e a lista continua sendo ampliada), porém, entre as citocinas mais estudadas temos a interleucina 1ß (IL-1ß), interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral a (TNF-a) como representantes das pró-inflamatórias e a interleucina 8 (IL-8) ou a interleucina 10 (IL-10) como antiinflamatórias. As interações entre as citocinas são bastante complexas e, em alguns casos, pode ser definido que a produção de TNF-a é diminuída pela atuação da IL10(16).

 Diversos estudos relacionam a ação das citocinas com a indução de uma resposta inflamatória generalizada após o trau-(18-22). A pesquisa de marcadores biológicos como fatores prognósticos de pacientes politraumatizados é largamente voltada para as citocinas na circulação(21). A produção da IL-6 e do TNF-a é descrita em modelos experimentais de trauma que associam fraturas e choque hemorrágico(19). Entretanto, uma revisão da literatura clínica mostra que ainda não há consenso entre os autores quanto à associação do trauma grave com a produção de interleucinas em pacientes politraumatizados. Devemos lembrar que essas observações negativas podem estar relacionadas à natureza transitória e efêmera do aparecimento das interleucinas na circulação periférica e, também, com os limites dos métodos empregados nas suas dosa-gens(20). Como foi citado acima, as interleucinas são produzidas no local da inflamação e nem sempre podem ser detectadas na circulação. Muhelstedt et al, em 2002, publicaram artigo mostrando que a produção nos tecidos não mantém correlação com a concentração de interleucinas no plasma(18).

Choque hemorrágico e microcirculação

A perda rápida de sangue pode levar à diminuição aguda da volemia e desencadear conseqüências graves na perfusão da microcirculação (arteríolas, vênulas e capilares). A hipoperfusão da microcirculação leva à diminuição da oferta de nutrientes (oxigênio e glicose), o que favorece o metabolismo anaeróbico da glicose e acúmulo de ácido lático nos tecidos. A manutenção desse estado pode, ao longo do tempo, condicionar um estado clínico denominado choque hemorrágico(23). O choque hemorrágico é caracterizado por diminuição do débito cardíaco, acidose láctica e falência de órgãos vitais como o coração, pulmões, rins e cérebro. O choque hemorrágico torna-se irreversível se não for tratado com rapidez e eficiência. As maneiras de reposição volêmica são alvo de inúmeras discussões na literatura médica, porém, um protocolo internacionalmente aceito refere o uso de soluções cristalóides (Ringer®) em um volume igual a três vezes o valor estimado da perda sanguínea(3).

Após o restabelecimento dos parâmetros fisiológicos com a reposição volêmica efetiva, ocorrerá a reperfusão dos tecidos inicialmente isquêmicos. As conseqüências da reperfusão de órgãos após um período transitório de isquemia são intensamente estudadas na literatura científica(24-26). Basicamente, do ponto de vista fisiopatológico, a reperfusão de tecidos isquêmicos leva à intensa produção de EROs e gera um ambiente de estresse oxidativo responsável por lesões celulares. Outro aspecto diz respeito à trombose de vasos da microcirculação que poderá impedir o adequado restabelecimento da perfusão (fenômeno conhecido por slow-reflow ou no-reflow)(27).

 A hemorragia decorrente de fraturas de ossos longos, especialmente a secundária às lesões do anel pélvico, contribui com o estado de hipoperfusão na presença de hemorragia intraperitoneal decorrente de rupturas de vísceras. O edema com seqüestro de volume para o "terceiro espaço" também pode agravar e proporcionar alterações hemodinâmicas. Sabemos que traumatismos graves em membros (com fraturas) podem reter o equivalente a 12 litros de líquidos em um período de 48 horas(28). O choque e as formas diferentes do seu tratamento podem modificar as respostas do organismo e, dessa forma, inclusive, desencadear uma resposta inflamatória generalizada (SIRS)(29). Alguns estudos publicados recentemente têm mostrado algumas alternativas para o tratamento do choque hemorrágico que poderiam amenizar essas respostas inflama-(30-32). Uma das alternativas é representada pelo tratamento do choque com a infusão de pequenos volumes de solução salina hipertônica a 7,5%(11).

PAPEL DOS PULMÕES NO DESENCADEAMENTO E/OU AGRAVAMENTO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA

Dentre as principais causas de óbito de pacientes politraumatizados em unidades de terapia intensiva, além da falência de múltiplos órgãos, estão a sepse e a síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA)(32). Inicialmente, logo após a descrição da SARA, havia o conceito intuitivo de que a falência respiratória representaria o evento final para esses pacientes. Entretanto, a evolução dos conhecimentos na fisiopatologia e o desenvolvimento de novos aparelhos de ventilação mecânica permitiram o controle eficaz desses pacientes. A experiência clínica também mostrou que, na maior parte dos casos, esses pacientes evoluíam para o óbito não pela insuficiência respiratória, mas pela insuficiência de múltiplos órgãos (MOFS)(33). Alguns estudos experimentais e clínicos são compatíveis com a hipótese de que o pulmão esteja relacionado com a manutenção da resposta inflamatória no organismo(18,34). Os pulmões, que eram anteriormente identificados como os principais órgãos afetados na reação inflamatória sistêmica, estão, hoje, sabidamente envolvidos na amplificação dessa resposta generalizada(35). A ventilação mecânica, medida de suporte fundamental em situações críticas, também contribui para o desenvolvimento de processo inflamatório pulmonar e sistêmico(35). Estratégias na utilização dos aparelhos de ventilação, as chamadas "medidas de ventilação protetora", são utilizadas hoje nas UTIs com o fim de minimizar essas complicações(36).

A CIRURGIA ORTOPÉDICA COMO "SEGUNDO GATILHO" PARA DESENVOLVIMENTO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA (SIRS) E FALÊNCIA DE MÚLTIPLOS ÓRGÃOS (MOFS)

Após o evento inicial (trauma, choque hemorrágico, cirurgia realizada na urgência) ocorre uma resposta inflamatória sistêmica que é, seqüencialmente, seguida por uma resposta antiinflamatória generalizada. A evolução clínica dos pacientes é dependente da resultante desses mecanismos "antagônicos". A manipulação dos pacientes com fraturas de fêmur mantidos em tração esquelética pode estar associada à liberação contínua dessas substâncias e perpetuar o quadro inflamatório. Maior incidência de desenvolvimento de SARA e MOFS ocorre após a primeira semana em que pacientes ficam restritos em leitos de UTI com trações esqueléticas aguardando a cirurgia(37).

O trauma cirúrgico também leva à liberação das substâncias inflamatórias na circulação, com agravamento das condições clínicas(38). A cirurgia ortopédica definitiva realizada logo após a reanimação, ou nos próximos dois a quatro dias, pode, nessa situação, transformar-se em um novo evento deletério e reverter um eventual processo de atenuação da resposta inflamatória em curso, ou seja, a fixação de fraturas de fêmur e tíbia com hastes intramedulares ou placas nas horas iniciais seguintes ao trauma pode acionar um segundo gatilho (second hit) para o desenvolvimento da SIRS e MOFS(39).

O conceito de controle de danos (damage control) no trauma ortopédico vem sendo estudado no que diz respeito ao desenvolvimento de SIRS e MOFS(39). Essa filosofia de tratamento é baseada em cirurgia menos agressiva às partes moles e menor perda sanguínea. Nessa situação, a osteossíntese pode ser realizada com fixadores externos após a reanimação inicial do paciente. Após um período de estabilização dos parâmetros clínicos (após quatro a seis dias), a cirurgia definitiva com hastes intramedulares ou placas é então realizada com maior segurança(37,39).

CONCLUSÃO

O cirurgião ortopédico participa do atendimento inicial do politraumatizado e deve conhecer os princípios fisiopatológicos das complicações clínicas possíveis em unidades de terapia intensiva. A evolução clínica desse tipo especial de paciente é dependente da decisão tomada pelo ortopedista no que diz respeito ao momento de fixação das fraturas. O aces-so às noções básicas da fisiopatologia do desenvolvimento da SIRS e MOFS facilita a discussão de estratégias de tratamento entre as equipes multidisciplinares envolvidas. Cada vez mais, os mecanismos moleculares envolvidos em todos os processos biológicos precisam ser compreendidos e estudados com protocolos clínicos e experimentais. Acredita-se que o conhecimento de marcadores biológicos da SIRS pode, no futuro, determinar o prognóstico dos pacientes politraumatizados. O papel do trauma músculo-esquelético na manutenção da SIRS pode ser considerado novo campo de estudo na pesquisa ortopédica. Aprimorar o conhecimento dos eventos que atuam no início e perpetuação da reação inflamatória sistêmica poderá trazer ao cenário clínico mudanças nas estratégias de tratamento desses pacientes.

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