1. Mestre e Doutorando em Medicina e Saúde pela Universidade Federal da Bahia - UFBA. Professor Titular de Clínica Traumato-Ortopédica da Universidade Estadual da Paraíba - UEPB.
2. Mestre em Medicina e Saúde pela Universidade Federal da Bahia - UFBA. Professora Assistente de Reumatologia da Universidade Federal de Campina Grande - UFCG - Campina Grande (PB), Brasil.
3. Acadêmica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande - UFCG - Campina Grande (PB), Brasil.
4. Acadêmico da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande - UFCG - Campina Grande (PB), Brasil.
5. Acadêmico da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande - UFCG - Campina Grande (PB), Brasil.
6. Professor Livre-Docente, Diretor da Faculdade de Medicina da Bahia - FAMEB da Universidade Federal da Bahia - UFBA - Salvador (BA), Brasil.
Endereço para correspondência: Giovannini Cesar Figueiredo, Rua José Bonifácio, 67/501 - Centro - 58100-640 - Campina Grande (PB) - Brasil. Tel.: (83) 3321-2142; fax: (83) 3341-4666. E-mail: giocesar@uol.com.br
Os estudos publicados sobre osteomielite fúngica são basicamente relatos de casos e algumas revisões sem sistematização. A própria Revista Brasileira de Ortopedia, periódico especializado mais citado do país(1), publicou apenas quatro relatos de casos(2-5).
Entretanto, a capacidade dos fungos de causar doenças invasivas é muito bem documentada. As espécies Candida constituem, hoje, o quarto microrganismo mais isolado nas hemoculturas de pacientes internados nos Estados Unidos, atrás apenas do Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasenegativas e enterococos(6). De acordo com Cone et al(7), citando vários estudos epidemiológicos do Estado de Virginia(8), os índices de candidemia nosocomial aumentaram 10 vezes entre 1978 e 1984, duplicaram entre 1980 e 1990, com tendência contínua de expansão(9).
Os avanços da medicina relacionados ao transplante de órgãos, a utilização de implementos cirúrgicos artificiais (como as próteses articulares) e as imunodeficiências são os motivos da instalação da fungemia em 20% dos pacientes, podendo afetar o sistema esquelético em até 15% destes(9).
O diagnóstico da infecção osteoarticular causada por fungo é difícil e demorado(10-11), devido aos indicadores clínicos inespecíficos e insensitivos. A ausência de estudos com maior casuística publicados em periódicos científicos direcionados à Ortopedia justifica esta revisão sistemática, que alerta o cui-dado em considerar o fungo como agente etiológico no diagnóstico diferencial da osteomielite.
MÉTODOS
Este estudo é uma revisão sistemática, com análise secundária de dados, de casos comprovados de osteomielite por fungos, recuperados dos bancos de dados eletrônicos MEDLINE, EMBASE e LILACS, e da busca ativa das referências desses artigos, entre 1966 e 2004. Todos os casos descritos nos idiomas português, espanhol, italiano, francês e inglês foram incluídos. Foram excluídos os casos cujos agentes, antes considerados fungos, foram reclassificados como bactérias fungiformes.
Os relatos foram examinados, os dados bibliométricos, clínicos e terapêuticos sendo registrados em um formulário de sistematização criado previamente para esse fim. Antes da análise dos dados, cada descrição foi sistematizada por dois grupos de observadores, sendo um da Universidade Estadual da Paraíba (UEPB) e o outro da Universidade Federal de Campina Grande (UFCG), com a orientação do Programa de PósGraduação em Medicina e Saúde, da Universidade Federal da Bahia (UFBA).
A concordância da sistematização de cada relato entre os dois grupos de observadores variou de 56,2% a 100%, com média de 82,5 ± 10,1%. De 25.056 registros examinados, nos 783 casos levantados, os grupos discordaram em 4.768. Essas cotas foram verificadas em conjunto, para a inclusão em consenso. A qualidade dos relatos publicados foi monitorada, seguindo o modelo advogado por Figueiredo e Tavares-Neto(12).
Os dados clínico-terapêuticos foram avaliados de forma descritiva e comparativa. Para as variáveis nominais foi utilizado o ?2 de Pearson, corrigido por Yates ou pelo teste exato de Fisher. O teste não-paramétrico de Mann-Whitney foi utilizado para as variáveis contínuas sem distribuição normal. Para os dados bibliométricos, também foi utilizada a linha de tendência com grau de correlação.
RESULTADOS Bibliometria
Todos os 783 relatos de casos de osteomielite por fungos foram sistematizados em um formulário com elementos ou critérios clínico-terapêuticos. A maioria dos casos (350/783 [44,7%]) pertencia à classe C - isto é, apresentaram entre 71% e 90% das informações requeridas pelo formulário de sistematização. Os relatos restantes pertenciam à classe D (342/ 783 [43,7%]) e E (76/783 [9,7]%) com 51% a 70% e menos que 50% da informação, respectivamente. Apenas 15/783 (1,9%) tinham 91% a 99% (classe B) e nenhum tinha 100% (classe A) das informações solicitadas. A média de casos por artigo variou de um a 16, com média de 1,3.
A linha de tendência foi ascendente, de 1966 a 2004 (R2 = 0,6928), no número de casos relatados de osteomielite por fungos; 487/783 (62,2%) de 1990 em diante (gráfico 1). Os relatos provenientes da América do Norte predominaram (419/ 783 [53,5%]), dos quais, 406/419 (96,9%) foram dos Estados Unidos. A seguir vieram os países europeus (217/783 [27,7%]), a Ásia (69/783 [8,8%]), a África (36/783 [4,6%]), a Oceania (13/783 [1,7%]) e a América Central e do Sul (29/783 [3,7%]), dos quais 19/29 (65,5%) do Brasil. A maior freqüência de publicações advindas dos Estados Unidos em relação aos outros países diminuiu, quando comparados em períodos separados ([EUA/outros países] vs. [1966-1989/1990-2004] = [176/ 120]/[230/257]; ?2 de Pearson = 11,0 [p < 0,001]). O periódico que mais publicou casos de osteomielite por fungos (tabela 1) foi o Clinical Infectious Diseases, com 47/783 casos (6%). A Revista Brasileira de Ortopedia publicou quatro relatos(2-5)
A respeito dos relatos que informaram a especialidade ou serviço dos autores, 223/723 (30,8%) tinham a participação de pelo menos um ortopedista (tabela 2); somente 77/723 (10,6%) tinham exclusivamente ortopedistas como autores.
Dados clínicos
O sexo masculino suplantou o feminino (537/783 [68,6%] vs. 245/783 [31,3%]) - em uma descrição não foi relatado o sexo(13). A idade dos pacientes variou de um dia a 90 anos, com média de 41,9 ± 22,1 anos. O fator de associação mais freqüente (tabela 3), segundo os relatos que continham a informação, foi a neoplasia (85/662 [12,8%]. Quarenta e nove pacientes (7,4%) foram descritos como sem fator de associação.
A via hematogênica foi considerada a provável forma de contaminação em 535/688 (77,8%) dos casos com a notificação. A osteomielite por Candida esteve mais associada ao grupo com prótese articular (?2 de Pearson = 75,6 [p < 0,000000000000000001]) e consumidor de drogas injetáveis (?2 de Pearson = 54 [p < 0,0000000000002]). Por outro lado,
o acometimento por Aspergillus esteve mais associado à neoplasia (?2 de Pearson = 13,4 [p < 0,0002]) e ao transplante de órgãos (?2 de Pearson = 17,9 [p < 0,00003]). O traumatismo esteve associado mais ao grupo infectado por outros gêneros ao invés de Candida (?2 de Pearson = 17,6 [p < 0,0003]), principalmente Pseudallescheria (?2 de Pearson = 59 [p < 0,000000000000002]). A síndrome febril ocorreu em 243/506 (48%) dos casos com clara notificação. A contagem leucocitária do sangue, em 247 descrições, variou de 800 a 42.000/ mm3, com média de 10.426 ± 6.247mm3, mediana de 9.100mm3 e moda de 8.700mm3. Em 316 registros disponíveis, a velocidade de sedimentação de hemácias (VSH) variou de um a 190mm na 1a hora, média de 68,9 ± 36,8mm, media-na de 63mm e moda de 24mm.
O tempo compreendido entre o aparecimento dos sintomas e o diagnóstico variou de dois dias a 21 anos, com média de 37,6 ± 100,2 semanas, mediana de 13 semanas e moda de nove semanas. O atraso foi < duas semanas em 34/497 pacientes (6,8%), duas-seis semanas em 99/497 (19,9%), > seis semanas-seis meses em 199/497 (40%), > seis-12 meses em 109/497 (21,9%) e > um ano em 56/497 (11,3%).
A cintilografia e a ressonância magnética (RM) identificaram a lesão lítica em 137/138 (99,3%) e 122/123 (99,2%) dos casos, respectivamente; e a radiografia foi insensível em 65/ 538 (12,1%) dos casos válidos.
A infecção ocorreu no esqueleto axial em 522/783 (66,7%) casos e no apendicular em 507/783 (64,7%) [tabela 4]. A vértebra foi o osso mais acometido (318/783 [40,6%]), seguida do fêmur (133/783 [17%]) e tíbia (104/783 [13,3%]).
Microbiologia
A cultura para fungos foi positiva em 681/697 (97,7%) ca-sos com informação disponível. A positivação da cultura para fungo ocorreu durante a primeira pesquisa micológica em 456/ 532 (85,7%) casos, 64/532 (12%) durante a segunda pesquisa e 12/532 (2,3%) somente na terceira pesquisa micológica. Após a confirmação da presença do fungo, este foi considerado como agente etiológico verdadeiro já na primeira positivação em 489/530 (92,3%) casos. O exame histopatológico resultou negativo em 78/411 (19%) relatos. Nos 325 casos que foram realizados, tanto a cultura como o histopatológico, 232 (71,4%) positivaram ambos, enquanto que o diagnóstico alcançado pela cultura, ao invés do histopatológico, totalizou 78/93 (83,9%) [teste exato de Fisher; p > 0,1].
O agente causal mais comum (gráfico 2) foi Candida sp. (280/783 [35,8%]), dos quais C. albicans foi a espécie predominante (184/280 [65,7]%), seguida por C. tropicalis (34/280 [12,1%]), C. parapsilosis (27/280 [9,6%]), C. glabrata (20/ 280 [7,1%]), C. species (6/280 [2,1%]), C. guilliermondi (3/ 280 [1,1%]), C. paratropicalis (2/280 [0,7%]), e C. krusei, C.
lusitaniae, C. inconspicua, C. lambica e C. stellatoidea (1/ 280 [0,7%], cada uma). O segundo gênero mais freqüente foi Aspergillus sp. (182/783 [23,2%]). A. fumigatus foi a espécie predominante (117/182 [64,3%]), seguida por A. flavus (27/ 182 [14,8%]), A. species (21/102 [11,5%]), A. niger (6/182 [3,3%]), A. nidulans e A. terreus (5/182 [2,7%], cada uma), A. glaucus e A. versicolor (1/182 [0,6%], cada uma).
Em um caso foram isolados dois gêneros diferentes de fun-(14). Em outros dois foram isoladas duas espécies diferen-(15-16).
Procedimentos terapêuticos
O tratamento cirúrgico foi indicado em 527/732 (72%) ca-sos válidos, com a drenagem mais debridamento sendo realizadas em 259/527 (49,1%) dos casos com clara notificação (tabela 5). A osteomielite por Aspergillus exigiu mais a indicação cirúrgica que o grupo infectado por outros fungos (?2 de Pearson = 9,9 [p < 0,002]). Já o grupo infectado por Candida exigiu menos intervenção cirúrgica que os outros gêneros (?2 de Pearson = 23,2 [p < 0,000002]).
Os dados sobre o tempo de manutenção da terapia antimicótica estavam disponíveis em 362 relatos, variando de uma semana a três anos, com média de 23,4 ± 24,3 semanas, me-diana de 13 semanas e moda de seis semanas. A anfotericina B foi utilizada em 530/712 (74,4%) casos com clara notificação, sendo em 303/530 (57,2%) associada a outro antimicótico (tabela 6). A dose total de anfotericina B, em 271/530 ca-sos, variou de 24mg a 9,7g, média de 1.655 ± 1.241mg, mediana de 1.500mg e moda de 2.000mg. Anfotericina B foi administrada em um período que variou de três dias a 21 meses, média de 8,9 ± 9 semanas, mediana e moda de seis semanas. Os compostos azólicos foram empregados em 391/712 (54,9%) casos, sendo em 144/391 (36,8%) o itraconazol. A dosagem diária do itraconazol, em 99/144 (68,7%) relatos, variou de 100mg a 900mg, média de 344,4 ± 190,2mg, me-diana e moda de 400mg.
O itraconazol foi usado em um período que variou três dias a três anos, média de 39,9 ± 27,4 semanas, mediana de 39 semanas e moda de 52 semanas. A dosagem diária de fluconazol, em 81/123 (65,8%) relatos, variou de 100mg a 900mg, média de 340,7 ± 183,6mg, me-diana e moda de 400mg. O fluconazol foi administrado em um período que variou de uma semana a três anos, média de 28,8 ± 29,9 semanas, mediana de 21,7 semanas e moda de 26 semanas. Houve uma linha ascendente da utilização dos compostos azólicos, em substituição à anfotericina B (gráfico 3), entre os períodos 1966-1989 (28/152) e 1990-2004 (105/161) [?2 de Pearson = 29,3; p < 0,0000001).
O desfecho foi considerado como cura sem recorrência em 398/644 (61,8%) relatos; melhora e/ou recorrência em 166/ 644 (25,8%); ocorreram 80/644 (12,4%) óbitos durante o tratamento, devido a complicações sistêmicas. A cura não esteve associada ao tempo decorrido até o diagnóstico (U de Mann-Whitney = 9.054 [p > 0,8]). Não houve seqüela em 367/488 (75,2%) casos que continham a informação. O tempo de seguimento após a cura considerada variou de um mês a 16 anos, média de 23,4 ± 23,7 meses, mediana de 17 meses e moda de 24 meses.
DISCUSSÃO
A osteomielite por fungos é um evento mais freqüentemente publicado a partir de 1990. Certamente, a prevalência de ca-sos provenientes dos Estados Unidos constitui um viés de diagnóstico ou publicação. O fungo é um patógeno de distribuição mundial.
A maior freqüência de Candida sp. e Aspergillus sp. como agentes etiológicos de osteomielite por fungos parece estar relacionado ao fato de Candida ser um colonizador comum da pele e Aspergillus, do trato respiratório. Os relatos dispersos de agentes como Alternaria(17), Cylindrocarpon(18), Deba-ryomyces(19), Exophiala(20), Exserohilum(21), Hansenula(22), Madurella(23), Phialemonium(24), Phialophora(25), Phomop-(26), Rhodotorula(27), Saccaromyces(28) e Saksenaea(29) comprovam, de fato, que inúmeros fungos podem causar osteomielite infecciosa.
Atenções especiais devem ser dadas aos pacientes submetidos a procedimentos invasivos no hospital e, ocasionalmente, uma dor músculo-esquelética sem resolução torna-se um confuso problema. Na maioria dos casos, a osteomielite fúngica acontece como complicação de uma fungemia. O atraso do diagnóstico, apontado por este estudo, foi de vários meses, variando de poucos dias até muitos anos, um fato também relatado por Hendrickx et al(30). O curso clínico da infecção foi indolente. Metade dos casos não apresentou mudanças na temperatura corporal e a contagem leucocitária (média, me-diana e moda) esteve no limite considerado como positivo para a presença de infecção. O exame físico e os recursos de imagem, como radiografias convencionais, cintilografia óssea, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) deram suporte ao argumento inespecífico para o diagnóstico da osteomielite por fungos. As planigrafias foram ineficientes para o diagnóstico precoce, devendo a RM constituir o teste de escolha, acrescentando ao diagnóstico a avaliação para a possível necessidade do manejo cirúrgico, consideração já apontada por McHenry et al(31). A elevação do VSH foi um indicador inespecífico, que pode ser considerado para monitorar a resposta clínica ao tratamento da osteomielite fúngica. Ensaios antigênicos para o rápido diagnóstico de infecções fúngicas invasivas estão em desenvolvimento e observação, como polymerase chain reaction (PCR), Galactomannan (GM) e Western blot (WB) para a detecção de anticorpos e dos metabólitos fúngicos D-arabinitol e (1,3)-ß-D-glucan(32-33).
Vários protocolos de tratamento foram indicados para a osteomielite por fungos. Alguns autores prescreveram somente drogas antimicóticas(34). Outros realizaram artrodese após ressecção óssea(35). Entretanto, o procedimento seriado mais freqüentemente observado foi a composição de drenagem do abscesso e debridamento de todo tecido infectado e administração intravenosa de anfotericina B em curto período, seguida por administração oral de composto azólico por longo período. Os limites extremos da dose total de anfotericina B foram conseqüência de intolerância à droga e à recorrência da infecção. Por muitos anos, a anfotericina B tem sido a droga de eleição para o tratamento das infecções fúngicas invasivas. Apesar da prática de manter a terapia até a resolução dos sinais e sintomas clínicos da infecção, pareceu evidente que a anfotericina B deveria ser infundida, consensualmente, dentro de um limite de 2.000mg durante oito semanas, enquanto que o fluconazol ou itraconazol deveria ser empregado numa dose diária de 400mg por, pelo menos, seis meses. Por causa das desvantagens da nefrotoxicidade e efeitos adversos à infusão, vários complexos lipídicos de anfotericina B têm sido desenvolvidos(36). Mesmo assim, a sua prescrição tem sido reservada para pacientes que não podem tolerar a formulação convencional, devido ao custo dessa medicação, se bem que a anfotericina B lipossomal também seja relatada com insucesso terapêutico(37). Novas drogas com promessa de eficiência têm sido relatadas em estudos comparativos com seguimen-(38) e outros para melhorar a resistência do hospedeiro aos fungos(39).
A pesquisa por fungos, apesar de não ser atribuição especial do ortopedista, deve ser solicitada e cobrada por este. Os resultados da análise bibliométrica mostraram que, nos relatos e casos de osteomielite por fungos, a autoria exclusiva do ortopedista pode ser considerada infreqüente, já que sua participação é compartilhada com outros especialistas, principal-mente o infectologista. Se, por um lado, isso demonstra que essa patologia tem enfoque multidisciplinar, por outro revela a necessidade de maior envolvimento do ortopedista em estudar o problema. Especialmente porque a evidência mostra que pouco menos de um quarto das descrições (24,1%) foram publicadas em periódicos de divulgação científica comum aos ortopedistas, e que os jornais de doenças infecciosas (25,2%) não estão relacionados, pelo menos no Brasil, como os mais citados entre os ortopedistas pesquisadores(1). Tudo isso pode levar a informação e conhecimento insuficientes, necessários à estruturação de critério investigativo, provocando viés no diagnóstico e publicação de casos de osteomielite por fungos, fato apontado por Paul et al(40) e Figueiredo et al(41) a respeito das artroplastias infectadas por esse microrganismo.
Portanto, é atribuição especial do ortopedista compartilhar a melhor atenção com o microbiologista, para que o diagnóstico da osteomielite fúngica não seja protelado por ausência da pesquisa micológica rotineira (como é feita com a bacteriana), num serviço geral de microbiologia.
CONCLUSÕES
A osteomielite por fungos é um evento mais freqüentemente publicado, a partir de 1990.
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