A INCIDÊNCIA DE ANOMALIAS ORTOPÉDICAS EM PORTADORES DA SEQÜÊNCIA DE MÖBIUS E SUA ASSOCIAÇÃO COM O USO DO MISOPROSTOL

INTRODUÇÃO

A seqüência de Möbius (SM) consiste de paralisia congênita dos VI e VII pares cranianos, além de outros freqüentemente envolvidos(1-7). Essa embriopatia cursa comumente com malformações dos membros e de estruturas orofaciais(8-10).

A incidência da SM no Brasil aumentou devido ao uso do misoprostol, análogo da prostaglandina E1, como abortivo no primeiro trimestre de gestação(9-14).

A etiologia da SM pode estar relacionada à insuficiência vascular uteroplacentária na organogênese, levando a agenesia de núcleos dos pares cranianos, lesões supra e pós-nucleares(15-18). Em relação ao misoprostol, observa-se forte ação uterotônica, comprometendo a circulação fetal(6). As alterações fenotípicas dependem do local isquemiado(9-10,14).

Regressão prematura, obstrução ou ruptura das artérias trigeminais, antes do estabelecimento sanguíneo suficiente do tronco cerebral pelas artérias vertebrais, ou obstrução das artérias vertebrais ou basilares, são prováveis causas da SM(16,18-19).

Entre os fatores causais estão: uso de drogas, ruptura prematura da membrana amniótica, hipertermia, hipotensão grave, cirurgia uterina prévia, choque elétrico e falha na tentativa de aborto(1,7,13,15-16,19-20).

A SM é descrita como esporádica(5). Fatores genéticos são aventados, incluindo padrões autossômicos dominantes, autossômicos recessivos e recessivos ligado ao cromossomo X(5-7,15,19-21). Estudos de genética têm sugerido dois loci para a SM: 1p22 e 13q12.2-13(5-6).

Não há predileção por raça, localização geográfica ou sexo(6-7,20). O risco de recorrência para casos isolados "clássicos" é em torno de 2%(7,20,22-23).

A condição pode ser diagnosticada ao nascimento, manifestando-se por incapacidade de sugar e fechamento incompleto das pálpebras durante o sono. Mais tarde, nota-se que acriança não sorri, apresentando aspecto de "face em máscara"(7,9,20-21). Estrabismo convergente, incapacidade de movimentar lateralmente os olhos, paralisia e hipoplasia da língua são também observados(3). Dificuldades na ingestão e deglutição são geralmente acentuadas, sendo agravadas por malformações do palato e problemas dentários, levando ao atraso no desenvolvimento dessas crianças. Problemas auditivos e da fala ocorrem com freqüência(9,12). Alguns portadores de SM apresentam apnéia, por dano dos centros geradores do impulso respiratório localizados junto ao núcleo do VI par craniano(2). A inteligência é geralmente normal, mas são encontrados graus variados de deficiência mental (DM) em cerca de 10 a 50% dos pacientes(4,7,19), bem como casos de psicose infantil(15) e autismo(3,24-26).

Dentre as anomalias associadas, as malformações esqueléticas são as mais comuns, podendo apresentar alterações como pé torto congênito (PTC), polidactilia, sindactilia, braquidactilia, encurtamento dos dígitos, fusão das falanges, artrogripose congênita e luxação congênita do quadril. A SM pode estar associada com: anomalia de Klippel-Feil, síndrome de Kallman, síndrome de Hanhart e síndrome de Poland(4,7-9,12,15,21,23,27-33). O PTC tem como característica a deformidade em eqüinocavovaro-aduto-supinado, uni ou bilateralmente, sendo a alteração ortopédica mais freqüentemente encontrada(7,20,27,34).

O diagnóstico diferencial é feito com uma série de doenças que cursam com alterações faciais, tais como: síndrome de Claude Bernard-Horner, apraxia ocular de Cogan, síndrome de Duane, síndrome acro-oral, distrofia muscular fáscio-escápulo-umeral, distrofia miotônica infantil e doença de Charcot-Marie-Tooth(7,15,20).

O objetivo deste estudo foi avaliar a incidência das anomalias ortopédicas em portadores de SM em nosso meio, além de investigar possível associação dessas anomalias nos pacientes cujas mães fizeram uso ou não de misoprostol durante o primeiro trimestre da gravidez.

MÉTODOS

Foram analisados 42 pacientes com seqüência de Möbius, atendidos na Associação de Assistência à Criança Deficiente - Pernambuco (AACD-PE), entre 1999 e 2005. Vinte e cinco (59,5%) eram do gênero feminino e 17 (40,5%) do masculino. As idades variaram de oito meses a 16 anos, média de seis anos e um mês.

Entre as mães, 25 (59,5%) usaram métodos abortivos, utilizando misoprostol no primeiro trimestre de gestação, e 17 (40,5%) negaram essa conduta.

Identificamos acometimento do VI e do VII pares cranianos em todos os pacientes estudados. O IX e o X pares cranianos estiveram acometidos em 17 (40,5%) pacientes (tabela 1).

O estudo é descritivo, sendo relatados os achados ortopédicos de uma série de casos. Foi introduzido um componente analítico buscando responder se a freqüência de anomalias do aparelho locomotor estava ou não associada ao uso do misoprostol.

Os pacientes foram avaliados pela equipe da AACD de Pernambuco e atendidos no ambulatório. O diagnóstico da doença foi estabelecido por equipe multidisciplinar, composta por neuropediatra, oftalmologista, ortopedista e psicólogo. Buscou-se, clinicamente, identificar deformidades no esqueleto axial e apendicular.

Todos os pacientes, com ou sem deformidades, foram submetidos a radiografias, de frente e perfil, da coluna vertebral, bacia e mãos; incidências adicionais foram usadas naquelas que apresentavam deformidades ortopédicas.

Os resultados das variáveis categóricas foram expressos por suas freqüências. A associação entre as variáveis foi realizada pelo teste exato de Fisher. Aceitou-se o nível de significância de 95% (p < 0,05).

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da AACD-PE. A obtenção dos dados dos prontuários dos portadores da SM foi aprovada pelo diretor do Arquivo da instituição.

RESULTADOS

Foi constatada deficiência mental (DM) em 26 (61,9%) pacientes e em 12 (28,6%), não; em quatro pacientes (9,5%) não foi avaliado o comprometimento mental. Comportamento autístico foi identificado em quatro pacientes (9,5%).

Quanto a deformidades ortopédicas, 34 pacientes (81,0%) as apresentaram. Em 33 pacientes (78,6%) foram evidenciadas alterações ortopédicas nos membros inferiores (MMII), em sete (16,6%) foram constatadas malformações ortopédicas nos membros superiores (MMSS) e em outros sete (16,6%), no tronco (tabela 2).

Dentre as deformidades ortopédicas dos membros inferiores, o eqüinocavovaro do pé (PTC) estava presente em 21 pacientes (61,8%) (figuras 1a e 1b). O pé plano valgo foi evidenciado em cinco pacientes (15,2%). Foram observados três casos de genuvalgo e pé aduto e dois casos de genu recurvatum e luxação congênita do quadril. Foi observado um caso de cada uma das seguintes anomalias: pé calcâneo, dedos em garra, sindactilia de pododáctilos, aqueria de pododáctilos, ausência parcial do pé esquerdo, defeito transverso dos membros, rotação externa dos membros inferiores e instabilidade patelofemoral.

Em relação ao PTC, o acometimento foi bilateral em 14 pacientes e unilateral em sete, sendo cinco do lado direito e dois do esquerdo.

Dentre as deformidades ortopédicas dos membros superiores, a sindactilia ocorreu em dois pacientes. Outras alterações das mãos foram identificadas como casos isolados das seguintes malformações: polegar aducto, defeito transverso, ausência de unha, acrosteólise e afalangia (figura 2). Em relação às alterações ortopédicas do tronco, registramos escoliose toracolombar em seis pacientes (14,3%) (figura 3). Foram observados, também, um caso de ausência de costelas e outro de pectus excavatum.

Defeitos transversos dos membros, reunindo ausência total da mão direita, parcial da mão esquerda e parcial do antepé bilateralmente foram notados em um paciente e em outra registramos a associação Möbius-Poland, caracterizada por destrocardia, ausência das costelas proximais e atrofia do músculo peitoral maior do lado esquerdo, e à sindactilia ipsilateral.

Entre os pacientes, quatro eram portadores de paralisia cerebral e um apresentava distúrbios convulsivos.

Não houve diferença estatisticamente significante (p = 0,6939), entre pacientes com deformidades ortopédicas, cujas mães fizeram uso ou não do misoprostol no primeiro trimestre de gravidez.

DISCUSSÃO

Apesar de alguns autores considerarem a diplegia facial congênita isolada suficiente para o diagnóstico da SM(4,7,15), neste estudo foi necessário o comprometimento dos nervos facial e abducente, como critério para o diagnóstico(5). A disfunção de outros pares cranianos, malformações faciais, malformações de membros e defeitos do sistema músculo-esquelético são achados freqüentes, mas não obrigatórios para o diagnóstico. A seqüência é extremamente variável em suas manifestações clínicas(5).

A etiopatogenia dessa seqüência não está bem elucidada. É controvertido se a causa é genética primária, devida ao mau desenvolvimento do sistema nervoso, ou isquêmica primária, de ocorrência durante o desenvolvimento embriológico precoce, embora seja reconhecido que substâncias químicas como o misoprostol devem ser consideradas importante fator teratogênico associado a ambos os mecanismos(5).

A seqüência de Möbius é rara: até 2002 apenas 320 casos tinham sido reportados na literatura(7). Todavia, deve ser assinalado que nos últimos três anos, devido a melhor identificação e caracterização da SM, têm sido relatadas outras séries, como a descrita por Van der Zwaag et al, envolvendo 41 casos esporádicos da SM, além de dois casos familiares(35). A incidência na população ainda não está determinada(6). A maioria dos casos ocorre esporadicamente e, em algumas situações, não têm sido diagnosticados(4). Apesar de existirem algumas séries com número maior de pacientes(3,35), o conhecimento da SM tem-se baseado em publicações de casos isolados. O número de pacientes estudados neste trabalho é o maior da literatura nacional, o que possibilita análise mais criteriosa da SM. Talvez esta série de pacientes seja resultado do uso ainda freqüente de misoprostol pelas gestantes no primeiro trimestre de gravidez.

No Brasil, a prática do aborto só é permitida legalmente nos casos especiais. A gravidez indesejada é interrompida quase sempre de forma ilegal, sendo o misoprostol utilizado largamente para tal finalidade, adquirido clandestinamente, sendo responsável por muitos casos de complicação pós-aborto, atendidos em emergências de hospitais, principalmente públicos. Esse medicamento é indicado para o tratamento de alterações do trato gastrintestinal superior, provocadas pelo uso de antiinflamatórios não hormonais, além dos casos de gastroduodenite erosiva associada a doença ulcerosa péptica e na prevenção de hemorragias e lesões de mucosa gastrintestinal superior, causadas por estresse em pacientes pós-cirúrgicos internados em unidade de tratamento intensivo (UTI)(11,13). Alguns autores afirmam que essa droga não é tão efetiva quando usada como abortivo, pois, são verificadas, não raramente, gestações a termo com conseqüentes malformações(9-10,13). Dentre as malformações provocadas por tal droga, é citada a seqüência de Möbius(27). A efetividade do misoprostol como agente abortivo transcendeu o campo científico. No Brasil, os resultados são variados quanto a sua efetividade e complicações apresentadas.

A subnotificação de casos de aborto dificulta o conhecimento de sua representatividade na população potencialmente exposta. Neste estudo foi verificado o uso dessa droga em 25 (59,5%) gestantes. É importante ressaltar que as mães poderiam estar relutantes em admitir o uso do misoprostol, devido às implicações legais e morais do uso de abortivos no Brasil, podendo essa incidência ser ainda maior.

Na maioria das séries de SM descritas na literatura, ambos os sexos são afetados com igual freqüência(7,20). Neste estudo, a freqüência, embora maior no gênero feminino, não alcança significância estatística (p = 0,837).

No presente estudo, por critérios de inclusão, foi evidenciado o comprometimento dos VI e VII pares cranianos nos 42 pacientes analisados, coincidindo com algumas séries estudadas(4). Os pares cranianos III, V, VIII, IX, X, XI e XII também estavam comprometidos em pacientes incluídos neste trabalho.

A SM é bem caracterizada por alterações faciais. A face inexpressiva e dificuldades na fala criam problemas na aceitação social e podem levar a um diagnóstico incorreto de DM(19-20). A freqüência de deficiência mental nessa seqüência varia de 10 a 75%(4-6,22). Neste estudo, o comprometimento mental foi identificado em 23 pacientes, correspondendo a 60% da população estudada. A grande variabilidade quanto ao índice de deficiência mental nas séries publicadas deve-se provavelmente à investigação por especialistas e ao uso ou não de métodos específicos para esse fim.

As anomalias primárias das extremidades e tronco são achados essenciais na SM, em adição à diplegia facial e paralisia do abducente. Alterações ortopédicas têm sido descritas com freqüências entre 55 e 86% dos pacientes(5,22). No presente estudo as malformações ortopédicas estiveram presentes em 34 pacientes (81%) dos 42 estudados.

Dentre as anomalias associadas dos membros inferiores, o pé eqüinocavovaro (PTC) é considerado como a deformidade mais freqüente, estando presente em cerca de um terço dos pacientes(7). Alguns relatos de casos têm sido descritos na literatura com a presença de PTC associado à SM(9,14,20). Verzijl et al encontraram PTC em 16 pacientes (44%) por eles estudados(6). Martins et al relataram a presença de PTC em todos os cinco pacientes estudados(12). Neste trabalho, o PTC esteve presente em 21 pacientes dos 42 estudados, sendo responsável por 61,8% dos 34 pacientes que apresentaram alterações ortopédicas. Estas incidências demonstram ser esta a alteração ortopédica associada mais freqüente.

Um dos aspectos que chamaram a atenção neste estudo foi que todos os casos de PTC atendidos na AACD-PE tinham sido previamente tratados de forma cirúrgica em outros e todos apresentaram recidiva das deformidades. Isso demonstra a complexidade das deformidades do PTC associados à SM.

Kuhn descreveu o caso de paciente com 11 anos de idade, do sexo feminino, e enfatizou os aspectos radiográficos da SM. A paciente apresentava, no período neonatal, contraturas em flexão dos dedos e hipoplasia das mãos(28). Identificamos alterações ortopédicas nos membros superiores em sete pacientes e em seis, escoliose toracolombar, correspondendo a 14,3% dos 42 casos estudados. Kuhn relatou o caso de paciente com SM que apresentava escoliose associada(28). Esse elevado índice de deformidades no tronco pode ser devido a uma causa desconhecida, idiopática, ou ser decorrente de um desequilíbrio de causa neuromuscular.

A SM pode estar associada à síndrome de Poland, caracterizada por ausência esternocostal do músculo peitoral maior, com graus variáveis de defeitos nos membros superiores(7,31). Alguns autores a consideram uma síndrome independente, porém outros afirmam que as síndromes de Poland, de Möbius e Poland-Möbius são variações de uma mesma condição(7,31). Estudamos um paciente portador da associação dessas duas síndromes, que apresentava destrocardia, caso semelhante ao descrito por Bosch-Banyeras et al(31).

No presente estudo, quatro pacientes eram portadores de paralisia cerebral: um possuía a forma tetraparética espástica com componente distônico, um era portador de PC diplegia espástica, um com diparesia espástica com predomínio à direita, e o outro com paralisia do tipo coreatetóide. Esses pacientes eventualmente apresentaram anóxia devido às alterações faciais apresentadas, o que provavelmente dificultou a função respiratória, comprometendo ainda mais o quadro motor e cognitivo.

CONCLUSÃO

Apesar de o misoprostol ser sabidamente responsável por uma série de malformações congênitas e, em especial, pela SM, no presente estudo não se observou a associação entre a incidência de deformidades ortopédicas e o uso ou não do misoprostol pelas mães de portadores de SM, no primeiro trimestre da gestação.

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