A arquitetura óssea, na doença de Paget, sofre, freqüentemente, alterações morfológicas significativas e de conseqüências clínicas relevantes. Embora não haja explicação para este fenômeno, pode-se atribuir sua ocorrência a erro de modelação e de remodelação.
Os conceitos de remodelação e de modelação das superfícies ou envoltórios ósseos, estabelecidos por Frost (5,6) , são fundamentais para a compreensão do processo patológico responsável pelas anomalias da estrutura óssea na doença de Paget.
Importantes atividades celulares ocorrem naturalmente nos envoltórios ósseos: periósteo, endósteo, trabéculas e canais de Havers.
Recordando:
Remodelação é o processo normal de substituição óssea(turnover). Em decorrência da atividade de grupos microscópicos de células chamados unidades multicelulares básicas (UMBs), há, inicialmente, absorção seguida de formação de tecido ósseo. Na UMB ativada, o foco de absorção é mediado por osteoclastos; posteriormente, estas células são suplantadas por osteoblastos, que depositam osso novo no lugar do previamente absorvido (8) . A remodelação ocorre nas três superfícies ou envoltórios acima relacionados. O equilíbrio entre a absorção e a formação de tecido ósseo ao nível de cada UMB (11) determina a massa óssea ao longo da vida. No envelhecimento, ocorre aposição óssea no envoltório periósteo e reabsorção correspondente nos envoltórios dos canais de Havers (3,5) . Maior reabsorção nos envoltórios endósteo e trabeculares provoca equilíbrio negativo e "perda óssea relacionada com a idade" (11) .
Modelação é o processo que determina a forma e o tamanho do osso (6) . Em outras palavras, responde pelo seu aspecto geral. A modelação está relacionada com a quantidade de absorção e formação ósseas pelas UMBs nos envoltórios periósteo ou endósteo. É muito rápida durante a infância, cessando praticamente depois da puberdade; na idade adulta, provoca expansão óssea (3,9,22) .
A doença de Paget é desencadeada por surto de ativação de células precursoras dos osteoclastos e osteoblastos: as mesenquimais. A ativação é de intensidade patológica e de distribuição anatômica regional, ao invés de sistêmica. Os novos osteoclastos (como todos os outros osteoclastos normais) removem, então, grande quantidade do osso preexistente. Em seguida, quantidade abundante de osso fibroso normal é depositada nas falhas produzidas pelos osteoclastos. Numa etapa posterior, o osso fibroso estimula sua própria substituição por osso lamelar. Acrescente-se, ainda, o fato de que a ativação explosiva das células mesenquimais não cessa após o surto inicial. Ela se repete com freqüência decrescente e irregular ao longo dos anos e se distribui de forma errática por toda a região óssea comprometida. Daí poder encontrar-se, na análise microscópica de qualquer região óssea afetada, a concomitância das etapas acima descritas. Mesmo quando o esqueleto está comprometido de modo extenso, pode-se encontrar áreas ou ossos normais.
Resumindo: as lesões ósseas na doença de Paget estão intimamente relacionadas com a dinâmica dos osteoclastos e dos osteoblastos, no sentido de que é o comportamento dessas células, durante o transcurso da doença, que determina as alterações morfológicas dos ossos.
Procuramos analisar, neste trabalho, os aspectos dinâmicos dessas alterações em pacientes com doença de Paget. Nesta análise, empregamos os conceitos de Frost (5) sobre remodelação do tecido ósseo e de modelação da aparência externa em relação aos envoltórios. O acompanhamento radiológico durante o tratamento destes pacientes possibilita a análise complementar por esta vertente. Não pretendemos discutir a eficácia do tratamento medicamentoso, embora relacionemos sua resposta com as alterações dinâmicas das lesões.
MÉTODOS
Na análise dinâmica das alterações da remodelação, empregamos a cintilografia vinculada à aparência radiográfica do tecido ósseo; na análise da modelação, observamos as modificações morfológicas do canal medular e do córtex.
Dinâmica da remodelação
A cintilografia óssea permite a representação precisa da atividade dos osteoclastos e dos osteoblastos da lesão pagética (13) . A vinculação da aparência cintilográfica com as fases radiológicas de Krane (14) possibilita a discriminação de quatro fases da lesão: osteolítica, mista, osteoblástica e osteoesclerótica. Nas três primeiras fases, existe aumento tanto do fluxo sanguíneo no osso quanto da atividade cintilográfica, mas na fase osteoesclerótica a lesão não demonstra esta característica (2) .
Usamos os critérios de aumentada, normal e diminuída quando avaliamos a atividade cintilográfica. Na análise radiográfica, indicamos as fases da remodelação pelas imagens de esclerose ou transparência.
Dinâmica da modelação
A modelação, na doença de Paget, é responsável pela expansão ou retração óssea. Deslocamento ou desvio, seja centrípeto ou centrífugo, do córtex constitui o mecanismo dessa alteração morfológica. Os tipos encontrados no presente estudo e os fatores que os desencadeiam são: 1) expansão óssea- advém do espessamento do córtex e ocorre por aposição óssea nos envoltórios periósteo e endósteo (fig. 1); 2) aumento do diâmetro externo do osso e adelgaçamento do córtex -são causados por aposição perióstea e absorção endóstea, observando-se. também, aumento da cavidade medular (fig. 2): 3) retração óssea ou desvio centrípeto do córtex - provém da aposição endóstea e absorção perióstea (fig. 3).
A modelação foi determinada por dois procedimentos: a) mensuração direta. nas radiografias, do diâmetro externo, da espessura cortical e do diâmetro medular do osso afetado e de osso adjacente ou do membro oposto: e b) comparação dos resultados da mensuração.
Foram realizadas biópsias em três pacientes com diagnóstico radiológico duvidoso. Também foi obtido material para exame histológico por ocasião de tratamento operatório de fraturas, em dois pacientes. O achado histológico, nestes casos, serviu de comprovação das alterações radiográficas e cintilográficas.
MATERIAL CLÍNICO
Realizamos estudo retrospectivo de 22 pacientes com doença de Paget sintomática, tratados no Serviço de Ortopedia e Traumatologia do Hospital Municipal Barata Ribeiro (Rio de Janeiro) e na clínica privada, no período compreendido entre 1983 e 1993. Analisamos, em todos os pacientes. os aspectos dinâmicos da remodelação e da modelação. Durante o tratamento e follow-up (seis meses a três anos), foram feitas radiografias e cintilografias nos intervalo de seis a 12 meses.
Durante período mínimo de seis meses, prescrevemos o uso de 5mg/kg diários de etidronato dissódico. Em alguns casos, empregamos 100 MRC unidades de calcitonina de salmão, diariamente, durante um ano. Limitamo-nos a mencionar os medicamentos utilizados no tratamento, pois, como já dissemos, não é objeto do presente trabalho o estudo da eleição e eficácia dos agentes terapêuticos.
RESULTADOS
Registramos um total de 103 lesões em 22 pacientes. A observação, na tabela 1, dos números parciais de lesões, revela que o osso afetado com maior freqüência é a pelve (42,5%), seguindo-se as vértebras (22,3%) e o fêmur (10,6%).
As alterações da modelação e conseqüente deformidade óssea são observáveis em 72,8%. dos ossos pagéticos e estão detalhadas na tabela 2; em 27,1% das lesões, não notamos deformidades ósseas, conforme a tabela 3.
Dentre os defeitos de modelação, observamos expansão óssea com aposição endóstea (espessamento do córtex) em 75% das lesões, enquanto em 24% está presente a expansão óssea associada à absorção endóstea. O tipo mais comum de expansão óssea observado na pelve é resultado de aumento de aposi -ção endóstea; tipo semelhante desta deformidade encontramos também no fêmur. no crânio e no úmero. Nas vértebras, a expansão mais freqüentemente encontrada deve-se à absorção endóstea e à aposição perióstea.
A tabela 4 mostra as fases de remodelação das lesões. O número de fases mistas e osteoblásticas é praticamente igual na pelve e no fêmur. No crânio e nas vértebras, a fase mista ocorre com maior incidência.
Observamos deformidades provocadas por modelação anormal em 55,4% das lesões osteolíticas, em 15% das lesões mistas e em 29,4% das osteoblásticas.
No mapeamento das lesões, constatamos diversidade dos processos de modelação e remodelação num mesmo paciente, o que aponta para uma variação do fator tempo no desenvolvimento da doença em cada osso.
Em 15 pacientes (68%), a fase de remodelação se manteve inalterada. Em dois destes pacientes (l3,3%), as lesões passaram da fase osteolítica para a mista; num paciente (4,5%), uma lesão na fase mista passou para a fase osteoblástica e em três outros pacientes (13,6%), lesões na fase osteoblástica tornaram-se inativas na abordagem cintilográfica. Dois pacientes apresentaram, durante o tratamento, esclerose de uma frente osteolítica, com reversão para prolongamento osteolítico quando da supressão do tratamento. A expansão e a retração ósseas apresentaram pouca alteração.
Quatro pacientes (18,1%) sob a ação de etidronato dissódico durante mais de seis meses apresentaram diminuição progressiva da densidade óssea (osteopenia) das lesões. Estas estavam na fase osteoblástica em três pacientes e na fase mista em um. Não registramos osteopenia generalizada.
Duas biópsias, colhidas de lesões na fase osteolítica e com aumento da atividade cintilográfica, revelaram intensa celularidade osteoblástica e osteoclástica. A terceira biópsia, de lesão osteoesclerótica de um paciente com atividade cintilográfica normal ou reduzida, demonstrou ausência de celularidade óssea.
DISCUSSÃO
O principal indício da doença de Paget é a expansão óssea produzida por modelação anormal e difusa (10,18) . A causa des. ta modelação anormal é a atividade, também anormal, das unidades multicelulares básicas (UMBs) nos envoltórios periósteo e endósteo. A atividade destas unidades e responsável pelo desvio transversal do córtex (6) . provocando. assim. expansão ou retração do diâmetro externo do osso e da sua cavidade medular.
Não verificamos, em nossa amostragem, expansão por aposição perióstea associada a envoltório endósteo inativo ou absorção endóstea com envoltório periósteo inativo. Vinte e seis por cento das lesões dos pacientes não apresentaram defeitos de modelação representados por expansão ou contração. Esse fato reforça o conceito de que o diagnóstico da doença de Paget deve ser considerado mesmo na ausência de alterações da dimensão externa do osso.
Ignora-se o estímulo responsável pela atividade anormal de modelação das UMBs na doença de Paget. Em alguns pacientes, esta modelação anormal parece não sujeitar-se à lei biomecânica de transformação funcional do osso, pois, à expansão ou à contração óssea. associam-se encurvamento e outras deformidades.
A redução do diâmetro do osso afetado é considerada, por Doyle & col. (4) , sinal de cura. Entretanto, nos pacientes que observamos, nenhuma lesão expandida, seja na fase mista ou na osteoblástica, mudou de aspecto após o tratamento. Ainda mais: 27% das lesões pagéticas não apresentaram defeitos de modelação caracterizados por expansão ou retração. Assim, deve-se ter em mente a possibilidade da existência da doença de Paget mesmo na ausência de alterações do aspecto externo do osso.
As fases de remodelação da doença de Paget refletem a atividade e a longevidade das UMBs de cada envoltório. Meunier & col. (17) empregaram técnicas morfométricas e marcação com tetraciclina no estudo de biópsias transilíacas de osso pagético. Estes autores verificaram que as UMBs ativas eram excepcionalmente numerosas e apresentavam anormalidade qualitativa caracterizada por aumento acentuado das superfícies de reabsorção e grande aposição osteoblástica.
Milgram (18) dividiu as patologias macro e microscópica da doença de Paget em fases inicial, ativa e inativa. A fase inicial corresponde a rápido aumento, localizado, de formação de UMBs e pode ser classificada de fase de remodelação osteolítica: a fase ativa corresponde às fases de remodelação mista e osteoblástica de Lander (15) . Na fase mista, há aumento de formação de UMBs com formação e reabsorção ósseas na mesma intensidade. Na fase osteoblástica. predomina o aumento de formação óssea. A fase de remodelação osteoesclerótica, caracterizada por aumento de deposição de osso pagético, corresponde à fase inativa de Milgram.
É difícil distinguir entre doença de Paget inativa e ativa avançada somente pelo estudo radiográfico. Embora a biópsia permita a observação da celularidade osteoblástica e osteoclástica, a cintilografia óssea é o exame que permite a acuidade necessária para uma distinção fidedigna (figs. 4-A e 4-B). Com efeito, a cintilografia é método não invasivo e sensível para se avaliar o turnover ósseo, sendo largamente empregada no monitoramento da atividade das lesões ao longo do tratamento medicamentoso (23) . Como a atividade cintilográfica retrata a fase histológica, a verificação desta pela biópsia pode ser dispensada.
O valor da cintilografia não é absoluto. Wellman (24) relacionou a atividade cintilográfica com o aspecto radiográfico em 108 pacientes, verificando que 18% das lesões foram diagnosticadas por radiografias e não pela cintilografia. Lavender & col. (16) estudaram 80 lesões, das quais nove ( 11%) apresentavam cintilograma normal.
Das 103 lesões por nós estudadas, cinco (4,8%) encontravam-se na fase osteoesclerótica, com atividade cintilográfica normal ou diminuída. A biópsia da lesão na fase osteoesclerótica apresentou diminuição acentuada da atividade celular.
Alguns autores sugerem a existência de intervalo radiológico de vários anos entre as fases de reabsorção e de formação óssea. Este fenômeno invalidaria a teoria da UMBs de remodelação óssea. No entanto, biópsias de frentes osteolíticas sempre revelaram atividade celular osteoclástica e osteoblástica (15) .
Lesões monostóticas de remodelação osteolítica e osteoblástica evidenciadas pelo exame radiológico devem ser distinguidas de transformação maligna ou metástase (1) . Exemplo deste tipo de lesão é o "osso púmice", expressão empregada por Milgram (18) para designar defeito de modelação monostótico bem delimitado e com formação de osso periósteo. Esta expansão perióstea, de natureza agressiva, pode ser confundida com transformação sarcomatosa. Por isso, há sempre indicação de biópsia em se tratando de lesão monostótica sem aspecto indiscutível de benignidade.
Em 1972, tem-se notícia da primeira publicação sobre o aspecto radiográfico da regressão ou da cura de lesões pagéticas após tratamento medicamentoso (25) . Mais recentemente, outros pesquisadores descreveram sinais radiográficos dos efeitos do tratamento com calcitonina e com etidronato dissódico (4,5,20,21) . Outros autores são categóricos ao afirmarem que a demonstração de cura exige documentação radiológica de equilíbrio ósseo, traduzido pela interrupção da frente de absorção osteolítica com aumento da esclerose (21) .
A cura, após tratamento medicamentoso, representa evolução da fase de remodelação para outra fase caracterizada por maior formação de osso e parada da frente osteolítica. Entretanto, nos pacientes por nós estudados, a fase de remodelação permaneceu inalterada em 59% dos casos que obtiveram alívio da dor. Aumento de esclerose, observamos somente em 21% dos pacientes. A freqüência é nula para a restauração da estrutura óssea.
O tratamento com etidronato dissódico por período superior a seis meses provocou alterações radiográficas compatíveis com diminuição do conteúdo mineral dos ossos afetados e tunelização cortical em quatro pacientes. Estes efeitos já tinham sido observados por Nagant de Deuxchaisnes & col. (21) , que descreveram equilíbrio ósseo negativo da parte afetada nas mesmas condições de tratamento. A osteopenia induzida pelo fator químico pode provocar fraturas por stress, como a ocorrida em um de nossos pacientes (fig. 5). Esta afirmação não deve ser generalizada, como exemplifica o estudo de Khairi & col. (13) e Johnston & col. (12) , que não encontraram associação entre posologia e duração do tratamento nos casos de fraturas por stress, Na clínica. a queixa de dor óssea pode ser indicativa deste fenômeno.
Pode-se admitir que o tratamento da doença de Paget reduz o número de unidades multicelulares básicas nascentes e aumenta o ritmo de formação óssea. É possível rápida conversão da fase osteolítica para a fase osteoblástica contornando a fase mista com suas freqüentes deformidades de modelação.
Vale enfatizar que o paciente que reporta dor, durante o tratamento, deve ser submetido a investigação diagnóstica que esclareça tratar-se da ocorrência de frente osteolítica em estado de progressão. osteopenia, fratura por stress,transformação maligna ou metástase óssea. Radiografias repetidas, cintilografias e estudos bioquímicos são os meios indicados para este fim.
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