O sarcoma osteogênico (SO) ou osteossarcoma é um tumor ósseo primário caracterizado pela proliferação de células mesenquimais primitivas malignas, com diferenciação osteoblástica, que produzem osteóide ou osso imaturo, não sendo esta matriz óssea de caráter reativo ou metaplásico(10). Apesar de numericamente pouco expressivo, é considerado, dentre as neoplasias primitivas de ossos e articulações, o tumor primário maligno mais freqüente após o mieloma múltiplo.
No Brasil, dados acerca da ocorrência dos tumores de ossos e articulações pelo Instituto Nacional do Câncer, através do Registro Nacional de Patologia Tumoral, em levantamento no período de 1986 a 1990, mostraram uma freqüência de 0,6% (n = 527) do total de neoplasias malignas diagnosticadas no país. Destes 527, aproximadamente 40,0% eram SO(11).
Mais freqüente em homens(6,12,13), predomina na raça negra(3,4) e localiza-se sobretudo em ossos longos, tipicamente ao redor do joelho (segmentos distal do fêmur e proximal da tíbia)(1,2,4). Em indivíduos idosos, há predileção por ossos nãolongos, como os do crânio, vértebras e costelas(5,10,12). Quanto à idade, observa-se um primeiro pico de incidência entre a primeira e a terceira décadas da vida(3,10,12,13) e um segundo na sétima década, em grande parte associado a lesões ósseas prévias, tais como doença de Paget e displasia fibrosa, que são consideradas potencialmente malignas, e à exposição a radiação ionizante(2,3,5,6,10,13). Dor e tumoração predominam entre as queixas mais freqüentes(1,4,5).
A sobrevida do SO vem alterando-se a cada ano, primeiramente devido ao advento da quimioterapia neo-adjuvante na década de 70, seguido do aprimoramento dos medicamentos antiblásticos e melhor adequação de suas dosagens. Além disso, a otimização das técnicas de diagnóstico, de tratamento cirúrgico e de acompanhamento desses pacientes também vem exercendo relevante influência em sua evolução(2,5,7-9).
As características clínico-epidemiológicas, morfológicas e evolutivas do SO, bem como protocolos de tratamento e prognóstico, vêm sendo amplamente abordados em diversos trabalhos. Contudo, no Brasil, não há estudos estatísticos retrospectivos e prospectivos que possam corroborar os achados da literatura mundial. Em vista disso, desenvolvemos este trabalho com o objetivo de traçar um perfil desse tumor no Brasil, tomando-se como modelo os casos de SO em Belo Horizonte, Minas Gerais, durante os anos de 1974 a 1994, visando não apenas consolidar estudos já existentes, como também levantar aspectos até então inéditos na sua história natural.
MATERIAL E MÉTODOS
Em levantamento realizado em seis hospitais de Belo Horizonte, MG (Hospital Alberto Cavalcanti, Santa Casa de Misericórdia, Hospital Felício Rocho, Hospital das Clínicas da UFMG, Hospital Belo Horizonte e Instituto Mineiro de On-cologia-IMO), foram coletados e analisados dados de 184 rem de centros de atendimento dotados de estrutura adequada para o manejo dos pacientes do ponto de vista propedêutico e terapêutico. Dentre eles, o IMO é considerado centro de referência para tratamento de doenças neoplásicas.
O acesso aos prontuários no Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME) fez-se através dos códigos da Classificação Internacional de Doenças (CID-versão 9) para SO. Fo-ram incluídos nesta pesquisa somente os casos de SO com diagnóstico comprovado por exame anatomopatológico ex-cluindo-se os de partes moles. Na coleta de dados foram considerados os seguintes itens: identificação, história clínica e exame físico, condições patológicas ou não associadas ao tumor, história familial, diagnóstico por imagem, diagnóstico anatomopatológico, estadiamento clínico (classificação de Enneking) e tratamento, tempo de seguimento (followup) e sobrevida.
Os dados foram devidamente agrupados e organizados em variáveis com auxílio do programa EPI-INFO. Foi utilizado o nível de significância de 5% (p < 0,05) para verificar a associação entre essas variáveis.
RESULTADOS
O SO apresentou freqüência ascendente entre 1974 e 1994, com aumento mais significativo nos últimos cinco anos (fig. 1). Na distribuição por hospitais, observou-se elevação importante do número de casos diagnosticados no IMO a partir de 1980, com decréscimo gradual dos casos diagnosticados nos demais hospitais. Nesta amostra, 56,5% (n = 104) eram do sexo masculino enquanto que 43,5% (n = 80), do feminino. A relação masculino/feminino foi de 1,3. A idade variou de seis a 78 anos, com pico de incidência entre dez e 19 anos (63,6% dos casos, n = 117). Não foi evidenciado um segundo pico de SO em indivíduos mais velhos.
Foram significativas as diferenças encontradas na relação entre sexo e idade (p < 0,5), em que os homens predominaram em todas as faixas etárias, exceto nas idades entre 10-14 anos e 30-39 anos. As médias de idade foram de 18,9 anos para os homens e de 18,4 para as mulheres, não havendo diferença significativa entre ambas. A média de idade global foi de 18,7 anos (tabelas 1 e 2). Com relação à raça, no Brasil, devido à grande miscigenação, dividiu-se este item em dois grupos: brancos e não-brancos. Nesta amostra, a incidência de SO em não-brancos foi de 68,5% (n = 126) e em brancos, de 31,5% (n = 58); a relação não-brancos/brancos foi de 2,2. A freqüência em não-brancos aumentou consideravelmente nos últimos dez anos (tabela 3).
A grande maioria dos casos de SO originou-se em ossos longos (97,3%, n = 179). Mais especificamente, 47,8% (n = 88) e 32,1% (n = 59) localizaram-se, respectivamente, em segmentos distal do fêmur e proximal da tíbia, ou seja, 79,9% (n = 147). Uma parcela pequena de casos (2,7%, n = 5) localizou-se em ossos planos e irregulares (tabela 4). Foram identificadas diferenças significativas (p < 0,05) entre sexo e localização e idade e localização. Nesta série, não foram identificados casos de SO multicêntrico. Com relação à lateralidade, não houve associação significativa entre o SO e o lado acometido (50,0%, n = 92 do lado direito e 47,8%, n = 88 do lado esquerdo). Quatro casos ocorreram em ossos sem bilateralidade (sacro, occipital, maxilar e frontal).
Em 66% dos pacientes a duração dos sintomas foi de até sete meses. Em 8,0%, esse dado não foi registrado no prontuário. A fig. 2 ilustra essa distribuição. Dor e tumoração foram os sintomas prevalentes (88%, n = 162 e 81%, n = 149, respectivamente). Menos freqüentes foram rigidez e/ou limitação de movimentos, sinais flogísticos e alterações sistêmicas, embora tenham ocorrido em pelo menos 39% dos casos. Fratura patológica foi incomum, representando apenas 7,0% dos sintomas (fig. 3).
O SO primário prevaleceu em 99,5% (n = 183) dos casos; houve apenas um caso associado à doença de Paget. Surpreendentemente, 27,2% (n = 50) dos pacientes apresentaram relato de trauma prévio. Enquanto houve, muitas vezes, lapso de tempo entre ambos os eventos, em outras, ocorreu superposição da sintomatologia do trauma e do tumor. Um caso de implante metálico (projétil de arma de fogo) em um homem de 30 anos, no segmento distal da tíbia direita, foi registrado, desconhecendo-se o intervalo de tempo entre o acidente e o desenvolvimento da neoplasia. Houve, ainda, diferenças significativas na distribuição entre sexo e trauma, sendo a relação homem/mulher de 2,6.
Com o objetivo de analisar o prognóstico do SO, foram selecionados os dados acerca do estadiamento clínico, tratamento e seguimento de 149 pacientes. Os restantes 35 casos foram retirados da análise que se segue, pois se desligaram do hospital de atendimento logo após o diagnóstico, impossibilitando, assim, a obtenção de informações completas com relação àquelas variáveis. Em relação ao estadiamento clínico, foi identificada uma parcela maior de pacientes nos estágios IIA e IIB de Enneking, sendo raro o número de casos nos estágios IA e IB (tabela 5).
Com relação ao tratamento inicial nesses 149 pacientes, evidenciou-se que a cirurgia radical (amputação ou desarticulação do membro) foi empregada em 68,5% (n = 102) dos casos e a conservadora (ressecção do segmento acometido com margens de segurança e colocação de prótese), em 27,5% (n = 41). Dos 4,0% (n = 6) restantes, quatro casos submete-ram-se ao tratamento sintomático apenas, pois foram considerados fora de possibilidade terapêutica, enquanto em um paciente utilizou-se radioterapia; em outro caso, o tratamento não foi especificado. Quanto ao seguimento, 37,6% (n = 56) dos pacientes evoluíram para óbito, com tempo de sobrevida médio de 23 meses, variando de dois a 144 meses; destes óbitos, 27 eram de homens e 29, de mulheres, com sobrevida média de 22,3 e 21,4 meses, respectivamente, com diferenças estatísticas entre as duas médias (p < 0,05); a maioria desses pacientes (78,5%, n = 44) faleceu até o segundo ano. Dos 93 casos restantes, apenas 22 deles sabidamente sobreviveram cinco anos. Os demais casos (n = 71) voluntariamente se desligaram do acompanhamento clínico ao lon-go dos cinco anos, a maioria deles até o segundo ano de seguimento (tabela 6).
DISCUSSÃO
O aumento no número de diagnósticos de SO observado nesta análise e em outros estudos deve-se, provavelmente, ao desenvolvimento dos recursos na área propedêutica, tendo como conseqüência direta um aumento de sua incidência ano a ano(12). Além disso, devido à existência, em nosso meio, de um hospital de referência para moléstias neoplásicas (IMO), dotado de tecnologia e infra-estrutura adequadas, houve ali concentração de casos diagnosticados.
Dentre as características determinantes do perfil clínico do SO estão o sexo, a idade e a localização, com seu predomínio em adolescentes e jovens do sexo masculino e em ossos longos que têm maior atividade metabólica (tabelas 1, 2 e 4). Essas três características relacionam-se com a fase de maior estímulo hormonal à osteogênese que ocorre na puberdade; nos homens essa fase é mais tardia e prolongada, indo até a fusão epifisária e determinando, do ponto de vista fenotípico, maior estatura e massa óssea. Além disso, os ossos longos mais acometidos são os dos membros inferiores, submetidos a estresse mecânico maior. Portanto, a probabilidade de ocorrerem distúrbios nesse processo fisiológico é maior, embora não existam trabalhos que comprovem estas hipóteses(4,6,12,13).
O aumento da incidência de SO em não-brancos foi maior e, conseqüentemente, o número de óbitos, o que pode ser justificado pelo fato de esse grupo ser maioria em nossa população (tabela 3). Por outro lado, a possibilidade de variações intrínsecas, de caráter biológico entre as raças, ainda é desconhecida(4). Dor e tumor foram os sintomas mais freqüentes; fratura e trauma não mostraram relação importante com outros parâmetros analisados, inclusive prognóstico (fig. 3). Trauma influencia no diagnóstico por “atrair” a atenção do paciente para uma lesão assintomática ou oligossintomática até então, fenômeno conhecido por “determinismo traumático"(1,4,5,10).
Vários fatores exógenos e endógenos têm sido imputados como de risco para o desenvolvimento de SO secundário(3,5,13). Porém, nenhum estudo comprovou essa relação. Estudos conflitantes têm, por vezes, demonstrado a participação de agentes químicos (herbicidas e alquilantes, por exemplo) e biológicos (virais, principalmente), como indutores na carcinogênese em modelos animais. Nesse sentido, a exposição pro-fissional a esses agentes poderia estar associada à maior probabilidade de ocorrência desse tumor. Contudo, nenhuma profissão, exceto aquelas em que ocorre exposição à radiação ionizante, teve relação causal com o SO.
Na tentativa de encontrar possíveis fatores de risco em nossa amostra, foram adotados três grupos arbitrários de risco segundo as profissões de cada um dos pacientes. O grupo considerado de alto risco (lavradores, pintores e outros) apresentou freqüência de 14,7%; o de médio risco (serventes e outros), de 7,1%, e o de baixo risco (estudantes, balconistas e outros), de 69,5%. Apenas dois pacientes relataram contato evidente com agentes químicos: um manipulava inseticidas e outro, tintas e solventes. Devido às dificuldades em quantificar cronologicamente essa exposição, tais casos não foram classificados como neoplasias secundárias. Em alguns trabalhos, a presença de implante metálico tem mostrado relação com o SO, como possível agente desencadeador de processos irritativos e inflamatórios crônicos. Em modelos caninos, esses implantes são, sabidamente, indutores de SO, quando utilizados para reparo de fraturas ósseas, porém essa associação não foi ainda estabelecida na espécie humana(8,13).
Foram identificados 12 casos com história familial de neoplasias malignas, alguns com mais de um parente acometido: cinco casos de mama, três de útero, dois de cabeça e pescoço, um de estômago e um de sistema respiratório. Em três casos havia relatos de neoplasia óssea em familiares: um paciente mencionou um irmão submetido a amputação da perna e que evoluiu posteriormente para óbito; outro paciente referiu-se a primo de primeiro grau com história provável de mieloma múltiplo; e um terceiro paciente relatou história de dois primos de segundo grau com “tumor ósseo”. Em al-guns sarcomas, tais como o sinoviossarcoma e o tumor de Ewing, foram identificadas mudanças cromossômicas. No SO, poucos trabalhos mencionam mutações genéticas, tais como rearranjos no gene p53. Tal fato explicaria a raridade do caráter familial neste tumor(8,10,13). Por outro lado, o SO associado ao retinoblastoma comprovadamente evidenciou lesão estrutural do cromossomo 13, o que não ocorre nos casos de SO isoladamente(8). Ocasionalmente, o SO ocorre após irradiação para tumores intra-oculares.
No presente trabalho, o prognóstico do SO esteve diretamente relacionado ao estadiamento clínico, tempo de duração dos sintomas e tratamento. Em relação ao primeiro item, tumores em estágios avançados, tais como os extracompartimentais, apresentam maior probabilidade de disseminação hematogênica com metástase, o que constitui a causa principal de morte. Em nosso trabalho, 13% dos pacientes já apresentavam metástase por ocasião do diagnóstico. Analisando o estadiamento e o tempo de duração dos sintomas em nossa amostra, observou-se que o diagnóstico precoce da doença (em até sete meses) não interferiu no estadiamento clínico. Quanto ao tratamento, a cirurgia radical teria a vantagem de remover a lesão principal com ampla margem de segurança, o que não ocorreria na cirurgia conservadora, resultando em maiores probabilidades de recidiva e metástase. O uso da quimioterapia neo-adjuvante veio, todavia, aumentar o tempo de sobrevida dos pacientes, independentemente da modalidade cirúrgica escolhida. Portanto, na literatura atual, o uso da quimioterapia neo-adjuvante seguida de cirurgia conservadora é o tratamento mais amplamente adotado, proporcionando melhor qualidade de vida e maior sobrevida aos pacientes, pois o tratamento radical isoladamente não determina mudança significativa no prognóstico(2-5,7). Entretanto, o tratamento radical foi ainda utilizado na maioria dos casos do presente trabalho.
Ao selecionar e comparar o subgrupo de 78 pacientes com seguimento documentado, composto dos 56 casos de óbitos e pelos 22 casos de pacientes que sobreviveram até cinco anos, foram constatados os mesmos achados relacionados com estadiamento, tempo de sintomatologia e tratamento encontrados no grupo de 149 pacientes com seguimento documentado. Neste subgrupo, 55,0% dos pacientes (n = 43) eram do sexo masculino e 45,0% (n = 35), do feminino. Quanto à raça, 55,0% eram não-brancos e 45,0% brancos. Os pacientes no estágio IIA apresentaram melhor prognóstico, com sobrevida de cinco anos em 36,0% dos casos; no estágio IIB, de 23,0% e no estágio III, de 20,0%. O tratamento radical conferiu aqui melhor prognóstico do que o tratamento conservador (31,0% e 25,0%, respectivamente). Quanto ao tratamento quimioterápico dos pacientes neste subgrupo, veri-ficou-se que em 20,5% dos casos (n = 16) utilizou-se a quimioterapia neo-adjuvante e em 6,4% (n = 5), a quimioterapia pós-cirúrgica somente; em 71,8% dos pacientes (n = 56) não havia informações acerca da modalidade de quimioterapia utilizada. Em apenas um caso este tratamento não foi usado. Ao comparar-se a sobrevida dos pacientes que receberam com a dos que não receberam quimioterapia neo-ad-juvante, observou-se que esta modalidade de tratamento não interferiu na taxa de sobrevida. Ao se dividir e analisar o período compreendido entre 1974 e 1994 em dois períodos arbitrários, ou seja, 1974-1984 e 1985-1994, também não foram encontradas diferenças no prognóstico dos pacientes tratados com ou sem o referido modo de tratamento.
Dos 78 casos, os pacientes do sexo masculino e raça bran-ca tiveram prognóstico melhor, mesmo considerando os dados em relação ao estadiamento, tratamento ou tempo de evolução dos sintomas, como evidenciado em outros traba-(2-5,7,9,10). Não se sabe, porém, se tais achados são secundários a diferenças biológicas ou se existem diferentes níveis de exposição a algum carcinógeno ainda desconhecido.
Em conclusão, podemos afirmar que, apesar das dificuldades encontradas no seguimento dos pacientes em nosso país, apresentamos aqui um estudo regional estatístico direcionado principalmente para os achados clínicos, epidemiológicos e prognósticos do SO que possam servir de parâmetro para trabalhos futuros.
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