Uma nova síndrome foi descrita por Cohen e Hayden(1), em 1979, sendo proposta como entidade clínica e batizada de Proteus em 1983 por Wiedmann(2), devido a sua variada forma de apresentação e evolução fenotípica (do deus grego Proteus = o polimorfo, aquele que mudava de forma para escapar da captura)(2-11). Em 1986, Cohen afirmou: "o homem-elefante não tem neurofibromatose e, sim, síndrome de Proteus"(10).
Classificada no grupo das hamartoses, caracteriza-se por anomalias do crânio (assimetria e/ou macrocefalia), hemiipertrofia, gigantismo parcial das mãos e/ou dos pés, tumores subcutâneos (lipomas, hemangiomas, linfemangiomas), nevus epidermicus e espessamento da pele(2).
RELATO DOS CASOS
Caso 1 - Paciente do sexo masculino, 6 anos, mulato-mé-dio, brasileiro, natural e procedente da cidade de Valente (BA), foi encaminhado ao Serviço de Genética Médica do Hospital Universitário Professor Edgard Santos (HUPES) devido a alterações ósseas iniciadas aos dois anos de idade. A genitora tinha 21 anos na época da concepção e o genitor 22 anos. Não houve intercorrências nas histórias pré-natal e neonatal. Não há relato de consangüinidade entre os genitores e avós, mater-nos e paternos. Tem um irmão menor que é sadio. Nenhuma anormalidade foi notada até os dois anos de idade, quando se iniciou crescimento acelerado do lado esquerdo do paciente (perna esquerda e fronte).
Ao exame observou-se assimetria craniana secundária ao crescimento ósseo da região frontoparietal esquerda, estreitamento do conduto auditivo externo por infiltração óssea, assimetria das escápulas, escoliose com convexidade voltada à direita, hemiipertrofia do membro inferior esquerdo, atitude em flexo do joelho de aproximadamente 80º, valgo do retropé, pronação e atitude em rotação externa do antepé (figs. 1 e 2). Chamava atenção a macrodactilia de todos os pododáctilos à esquerda e do segundo e quarto pododáctilos à direita, hiperplasia plantar giriforme (lembrando pés em "mocassim") (fig. 3). Na pele, foi observada no dorso da mão direita área de hiperpigmentação compatível com nevus epidermicus, zonas irregulares, em relevo, ásperas, hiperpigmentadas em mão e tronco esquerdo (fig. 4). O exame oftalmológico foi normal. Ao exame físico, não havia sinais de retardo mental.
O exame radiológico do tórax e o eletrocardiograma foram normais. O exame ecográfico revelou bexiga de capacidade aumentada, contornos regulares e textura sônica homogênea. Rins tópicos de dimensões normais, porém assimétricos (rim direito de 5,9cm e rim esquerdo de 8,8cm). Demais órgãos abdominais sem alterações, aos exames físico e ultra-sonográfico.
Após aproximadamente um mês, o paciente retornou para avaliação, sendo constatada rápida progressão da macrodactilia, bilateralmente; piora da pronação e atitude em rotação externa do antepé esquerdo dificultando a deambulação, sen-do indicado tratamento cirúrgico para a correção da discrepância e reposicionamento do pé esquerdo.
Caso 2 - Paciente do sexo masculino, 7 meses, mulatoescuro, brasileiro, natural da cidade de Ituberá (BA) e procedente da cidade de São Palhinho (BA), admitido no mesmo serviço para investigação de hemiipertrofia e macrossomia. Genitora tem 27 anos, fez pré-natal, sem intercorrências. Menor nasceu de parto natural, pesando 5kg. Ao nascimento foi notada a hemiipertrofia à direita. Não há relato de consangüinidade na família. Tem três irmãos normais (o mais velho tem 7 anos).
Ao exame físico o lactente era macrossômico, com crescimento não compatível com a idade cronológica referida e pesando 12.830g. Na primeira consulta, apresentava assimetria de crânio e de mandíbula direita, secundária ao crescimento ósseo exacerbado, macrocefalia, hemiipertrofia de membro inferior direito e discreta escoliose (fig. 5). Destacava-se a macrodactilia do terceiro quirodáctilo à direita e do segundo pododáctilo à esquerda (fig. 6). Na pele chamavam atenção áreas hiperpigmentadas, em relevo, ásperas (muito semelhante ao descrito no caso 1), serpentiformes, em dorso e região axilar e hemangiomas em dorso e região cervical posterior (fig. 7). O desenvolvimento neuropsicomotor estava normal para idade, até o momento.
DISCUSSÃO
A síndrome de Proteus caracteriza-se por apresentação fenotípica polimórfica, cujos achados clínicos modificam-se no decorrer do tempo, sobretudo durante a infância(4,9).
Em seu artigo original, Wiedmann et al.(2) propuseram sete critérios maiores para que fosse possível estabelecer o diagnóstico de síndrome de Proteus: gigantismo parcial das mãos e/ou dos pés; nevus pigmentado; hemiipertrofia; tumores subcutâneos; anomalias do crânio (macrocefalia e/ou assimetria); crescimento acelerado; e anomalias viscerais. Todavia, para o diagnóstico clínico são necessários quatro ou cinco desses critérios(2).
Mais recentemente, Hotamisligil(12) sugeriu sistema de es-core para os critérios maiores de Wiedmann et al.(2), com a seguinte pontuação: macrodactilia e/ou hemiipertrofia (5,0 pontos), espessamento da pele (4,0 pontos), tumores subcutâneos ou lipomas (4,0 pontos), nevus epidermicus verrucoso (3,0 pontos), macrocefalia e/ou protuberâncias frontotemporais ou parietocciptais (2,5 pontos) e outras anormalidades menores (1,0 ponto); sendo necessário escore igual ou superior a 13 para o diagnóstico de síndrome de Proteus(12).
Os casos apresentados têm seis dos sete critérios maiores de Wiedmann et al.(2), enquanto o caso 1 tem escore de 15,5 de acordo com a escala de Hotamisligil(12) e o caso 2 tem es-core de 18,5. Portanto, ambos foram definidos como sendo portadores de síndrome de Proteus.
Devido à diversidade fenotípica da síndrome, nem sempre é fácil a sua identificação, sendo necessário diagnóstico diferencial com outras hamartoses, tais como Klippel-Trenaunay-Weber (assimetria de um membro e hemangioma), Maffucci (encondromatose e hemangioma), Sturge-Weber, Bannayan-Zonana e neurofibromatose(2,6,9,13).
A etiologia da síndrome de Proteus permanece obscura até o momento; no entanto, a natureza progressiva e o envolvimento multissistêmico sugerem alguma causa genética. Os casos descritos são esporádicos, não há associação por sexo ou grupo racial, a idade da genitora no momento da concepção não é significante e os exames cromossômicos dos pais dos afetados foram normais pelos métodos atuais(9). Diante disso, foi sugerido como causa uma mutação do tipo autossômica e que afetaria a produção ou a regulação dos fatores de crescimento locais, determinando o supercrescimento de algumas estruturas(14). Posteriormente, foi proposta a etiologia desta síndrome como sendo um defeito gênico, secundário a uma mutação autossômica dominante letal e que somente o mosaicismo permitiria a sobrevivência(15). Na literatura, des-creve-se ainda um mosaico com anormalidade no braço longo do cromossomo 1(16).
A maioria dos pacientes tem desenvolvimento neuropsicomotor normal, com expectativa de vida entre 9 meses e 29 anos, de acordo com a gravidade das anomalias(9).
Quanto às manifestações maiores, sabe-se que a hemiipertrofia é usualmente discreta ou ausente ao nascimento, progredindo rapidamente nos primeiros anos de vida, reduzindo a progressão no final da idade escolar e cessando na puberdade. Pode ser parcial, completa ou cruzada, levando à inutilização do membro e dificuldade de deambulação(9). O tratamento envolve epifisiodese, encurtamento dos membros, redução das assimetrias, alongamentos, artrodeses, ligaduras arteriais e até amputação; todavia, a recidiva das deformidades é freqüente(1,17,18).
O gigantismo parcial das mãos e/ou dos pés é a manifestação mais relevante da síndrome de Proteus, podendo ser dos dedos das mãos, dos dedos dos pés ou ambos e nem sempre localizados do mesmo lado da hemiipertrofia(9).
Outras manifestações freqüentes são a sindactilia, polidactilia e clinodactilia, mas não há relatos suficientes para definir o tratamento. Assim como para o gigantismo parcial das mãos e pés, descrevem-se epifisiodese e amputações dos dedos ou da mão(1,17,18).
O nevus pigmentado pode ser linear, espiralado e/ou verrucoso, geralmente presente ao nascimento ou nos primeiros anos de vida, localizados em qualquer parte do corpo e, ocasionalmente, apresentam linhas marginais; histologicamente, são classificados como nevus epidermicus(2).
Os tumores subcutâneos podem ser lipomas, hemangiomas, linfangiomas ou qualquer destas combinações; têm desenvolvimento muito variável ou chegam até a sofrer regressão completa(2,9,17). Esses tumores ocorrem em qualquer parte do cor-po e podem crescer a tal ponto que infiltram os tecidos locais, dificultando sua ressecção(9,11,17). O tratamento inclui esvaziamento e lipossucção, mas os resultados são insatisfatórios pela recorrência e formação de cicatriz hipertrófica no local(9,17). Contudo, até o momento, não foram descritas degenerações malignas.
As anomalias cranianas, como a macrocefalia e/ou assimetria secundárias à hemiipertrofia, exostoses do crânio, podem levar a protuberâncias frontotemporais e parietoccipitais chamadas em alemão de Buckelschadel, porém são as manifestações menos freqüentes do Proteus(9).
As anormalidades viscerais são raras, podendo envolver qualquer órgão. Os cistos pulmonares têm prevalência de aproximadamente 10% entre os casos de síndrome de Proteus, geralmente assintomáticos, mas podem evoluir provocando insuficiência respiratória e até levar à morte(19).
CONCLUSÃO
A síndrome de Proteus oferece dificuldades de diagnóstico, devido à variedade de expressão fenotípica; também a incerteza da etiologia corrobora para dificultar o manejo clínico-cirúrgico. Devido à apresentação polimórfica da síndrome, durante a evolução, deve ser bem monitorizada ao longo de tempo prolongado. As deformidades ósseas e as assimetrias decorrentes devem ser tratadas de maneira a preservar a funcionalidade do membro afetado. Tal princípio pode resultar em alguns casos no sacrifício de articulações e até mesmo do próprio membro. O tratamento é multidisciplinar. Os portadores de dismorfismos graves devem ser assistidos do ponto de vista físico, psicossocial e educacional. A raridade desta síndrome ainda não permite o estabelecimento de condutas clínico-cirúrgicas mais fundamentadas; não obstante, deve-se personalizar ao máximo o tratamento. A observação clínica de maior número de casos e a prevenção de futuros problemas decorrentes da doença, certamente, levarão a melhores resultados na condução médica.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem ao Dr. Guilhermo Hernandez, ortopedista pediátrico do Hospital Martagão Gesteira, Salvador-BA, por ter encaminhado um dos pacientes (caso 1), tornando possível a realização deste trabalho, e ao Prof. Dr. José Tavares Neto, chefe do Laboratório de Genética Médica, pela orientação e leitura crítica deste artigo.
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