1. Médico Ortopedista do Centro de Traumatologia do Esporte (CETE), Departamento de Ortopedia e Traumatologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) - São Paulo, SP, Brasil.
2. Médico Ortopedista do Instituto Cohen - São Paulo, SP, Brasil.
3. Médica Ortopedista da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo - São Paulo, SP, Brasil.
4. Médico Ortopedista da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto - Ribeirão Preto, SP, Brasil.
5. Médico Anatomista da Universidade de Barcelona - Espanha.
6. Professor Livre-Docente do Departamento de Ortopedia e Traumatologia - Unifesp e Chefe do Centro de Traumatologia do Esporte (CETE) - São Paulo, SP, Brasil. Trabalho realizado na Universidade Federal de São Paulo - Unifesp/EPM e da Universidade de Barcelona. Correspondência: Rua Borges Lagoa 783,
5º andar, Vila Clementino - 04038-032 - São Paulo, SP. E-mail: mcastur@yahoo.com
Osteoporose é uma doença comum caracterizada por baixa massa óssea e deterioração estrutural de tecido ósseo, resultando em diminuição da força óssea e aumento da susceptibilidade a fraturas(1) .
Na menopausa,a diminuição da produção de estrógeno leva a um desequilíbrio da remodelação óssea. Reabsorção óssea ocorre em nível maior que a formação óssea e resulta em perda progressiva de osso, o que leva a osteoporose pós-menopausa e a um aumento do risco de fraturas por fragilidade (2) .
Nas mulheres em período de menopausa e nos homens com idade = 50 anos podem ocorrer fraturas vertebrais que podem desencadear dores crônicas e deformidades, tanto no quadril e cabeça de fêmur, quanto na coluna vertebral, onde as fraturas estão associadas com aumento de morbidade, mortalidade e uma substancial interferência econômica (3) . Portanto, o exame clínico para diagnóstico, avaliação de risco de fraturas e mensuração da densidade óssea mineral são fundamentais para o acompanhamento deste grupo de pacientes (4) .
O metabolismo ósseo é caracterizado por duas ativi-dades simultâneas e opostas, de deposição e de reabsor -ção óssea. Durante a deposição óssea, os osteoblastos sintetizam uma matriz que sofre mineralização primária seguida de um longo processo de mineralização secun -dária. Atualmente, sabemos que a diferenciação oste -oblástica é controlada por genes da família Hedgehog (Indian Hedgehog e Sonic Hedgehog), pelo fator de transcrição Cbfa-1 e pelas proteínas ósseas morfogené -ticas (BMPs), que são os mais potentes reguladores da diferenciação osteoblástica oriunda de células mesen -quimais indiferenciadas (5).
A reabsorção óssea, realizada pelos osteoclastos, consiste na dissolução mineral óssea e catabolismo dos componentes da matriz óssea. É realizada pelos osteoclastos e leva à formação de cavidades e à libe -ração dos componentes da matriz óssea. Os osteoclastos são células grandes (100µm), multinucleadas, ricas em mitocôndrias e vacúolos contendo fosfatase ácida tartarato resistente (TRAP) que permite a desfosfori-lação das proteínas ósseas. Atualmente, sabemos que o metabolismo da osteoclastogênese é dependente dos osteoblastos e é regulada por três moléculas chave: oste -oprotegerina (OPG), ligante do receptor ativador do NF --kB (RANKL) e o receptor ativador do NF-kB (RANK). RANKL é um membro da superfamília dos fatores de necrose tumoral (TNF), sintetizado pelos osteoblastos, pelas células do estroma da medula óssea, pelos linfó -citos T e por células endoteliais. Sua função consiste em, ao ligar-se ao RANK expresso nos precursores de osteoclastos, linfócitos T e células endoteliais, ativar os osteoclastos levando à formação de células multi -nucleadas (6) . No tecido ósseo, PTH, glicocorticoides e prostaglandinas E2 aumentam a atividade do RANKL e reduzem a atividade da osteoprotegerina (OPG). Por outro lado, os efeitos do RANKL são bloqueados pela OPG, que age como um receptor antagonista de RANKL prevenindo a reabsorção óssea (6) .
Intervenções terapêuticas que atenuam o risco de fra -turas são essenciais para reduzir as consequências desta condição. Atualmente, a primeira linha de tratamento para osteoporose são os bisfosfonatos (BFs) contendo nitrogênio como alendronato, risedronato e ibandronato, que são agentes inibidores da reabsorção óssea (7,8) . Os BFs são medicamentos análogos sintéticos do pirofos -fato inorgânico, um regulador endógeno da mineralização óssea, que têm a propriedade quelante sobre os íons cálcio unindo-os à hidroxiapatita das superfícies de ossos em remodelamento. Diminuem potencialmente a reabsorção óssea porque inibem os osteoclastos madu -ros bem como o recrutamento de seus precursores. Os BFs são uma classe de medicamentos que impedem a perda de massa óssea através da inibição do recep -tor RANKL bloqueando a diferenciação e ativação osteoclástica reduzindo a dor e o risco de fraturas patológicas (6,9,10) .
A osteonecrose induzida por bisfosfonatos (ONB) foi inicialmente abordada na literatura em 2003 por Mi -gliorati (11) , Marx (12) , Wang et al (13) e Carter e Goss (14) , os quais reportaram casos de pacientes com extensa lesão osteolítica semelhante à osteomielite nos ossos maxila -res, cuja origem foi atribuída à terapia com altas doses de BFs (15,16) (Figuras 1, 2 e 3). Desde então, relatos de casos e estudos retrospectivos demonstraram a ocorrên-cia de osteonecrose dos ossos maxilares, associada ou não à manipulação cirúrgica dentoalveolar (17,18) . Tam -bém são descritos mecanismos que envolvem distúrbios na microcirculação, com o surgimento de microtrombos que impedem a vascularização no local, bem como ini -bição de fatores angiogênicos, tais como do fator de crescimento angiogênico vascular (19) . As modificações da vascularização inerentes à ONB explicam, em parte, por que a mandíbula é mais afetada do que a maxila, uma vez que a primeira possui anatomicamente menos vascularização que a segunda. Os ossos gnáticos, as sim, em especial a mandíbula, seriam locais de eleição para a ONB porque são os únicos ossos suscetíveis à microtraumatismos constantes em função da presença dos dentes, o que estimula o turnover ósseo constante. Os dentes, por sua vez, constituem porta de entrada de micro-oganismos patogênicos via endodôntica ou perio-dontal, o que facilita a instalação de focos infecciosos e inflamatórios cujo reparo é prejudicado pelos BFs (20-23) .
Trabalhos apontam o papel das infecções bacterianas na ONB (23,24) sendo detectadas colonizações por Acti-nomyces, Staphylococcus aureus, Streptococcus sp (25) e por bactérias da flora normal da cavidade oral (21) . Nesse sentido, a terapia com antibióticos é fundamental para o controle da doença. Cofatores não estão descartados na patogenia da ONB, tais como fumo, diabetes, uso de esteroides e outros medicamentos, anemia, hipóxia e disfunções renais (19) .
Em 2009, a Associação Americana de Cirurgiões Orais e Maxilofaciais (AAOMS) estabeleceu recomendações em relação ao risco de desenvolvimento e tratamento da ONB. O comitê de experts definiu a osteonecrose causada por bisfosfonatos como a exposição persistente de osso necrótico em região maxilofacial, por mais de oito semanas, em indivíduos sem história de radioterapia prévia em região cervical e que tenha usado ou que estivesse usando bisfosfonatos (19) . Baseados na literatura científica compulsada até aquela data, a AAOMS salientou que os conhecimentos sobre a relação entre os bisfosfonatos e a necrose dos ossos maxilares estavam embasados em estudos retrospectivos, limitados a casuísticas pequenas e relatos de casos clínicos. Baseados nestes estudos, estimaram a incidência de ONB entre 0,8 e 12% e afirmaram que o risco de ONB em pacientes recebendo bisfosfonatos intravenosos é significativamente maior, em comparação aos pacientes que a recebem por via oral (19) .
Ruggiero et al (21) estabeleceram uma classificação clínica das lesões com base nos níveis de destruição do tecido ósseo e da sintomatologia (Quadro 1), a qual tem sido amplamente utilizada para prognóstico e terapêutica da ONB. Para as terapias por via oral, trabalhos de revisão sistemática mostram uma preva -lência baixa de ONB (1/10.000 a 1/100.000 pacientes/ ano) (26) . Nos casos de terapia para controle da osteo-porose, essa frequência também é baixa. Um estudo demonstrou que, dentre os 368 casos de ONB regis -trados, cerca de 4% eram em mulheres usuárias de BF para tratamento ou prevenção da osteoporose (27). Essas estimativas envolvem, na sua grande maioria, casos tratados com alendronato via oral e não com etidronato e ibandronato (28)
(Quadro 2).
Quadro 1 - classificação clínica das lesões de acordo com o nível de destruição do tecido ósseo e os sintomas (21).
|
Estágio Clínico |
| 0 - Sem evidência clínica de lesão, porém com risco de desenvolvê-la; |
| 1 - Exposição de tecido ósseo necrótico, porém sem sintomatologia; |
| 2 - Exposição do tecido ósseo sintomática, com ou sem infecção secundária e supuração; |
| 3 - Exposição de tecido ósseo sintomática, ampla, com infecção secundária, acompanhada de algum dos seguintes itens: fratura patológica, fístula extraoral e lise óssea estendendo-se até a borda inferior da mandíbula. |
Quadro 2 - Medicamentos bisfosfonatos e sua potência em relação ao tratamento da osteoporose.
|
Nome genérico |
nome comercial/ Via de administração |
fabricante |
Potência relativa |
|
alendronato de sódio 1.000 |
fosamax, VO |
Merck |
500 - 1.000 |
|
risedronato |
Actonel, VO |
procter& Gamble |
5.000 |
|
bandronato |
boniva, VO/IV |
Roche |
5.000 - 10.000 |
Alguns marcadores séricos têm sido sugeridos para predizer o risco de ONB em pacientes submetidos a ci -rurgias nos ossos maxilares durante a terapia com BFs. O telopeptídeo C do colágeno tipo I (CTX), apesar de controverso e ainda merecendo mais estudos, é conside -rado um marcador importante da atividade osteoclástica e pode ser indicado para monitorar os níveis de reabsor -ção óssea nessas condições (29).
Reabilitação oral de pacientes em uso de B fs orais
A AAOMS recomenda avaliação e completa rea -bilitação odontológica antes do início da terapia com BFs. A prevenção odontológica é um dos fatores efica -zes em diminuir o risco de desenvolvimento de ONB, mas não é capaz de eliminá-lo. Pacientes que irão iniciar tratamento com BFs devem apresentar boas condições de saúde oral. O tratamento odontológico prévio deve ser feito de maneira a eliminar dentes sem condição de restauração e realizar, neste momento, procedimentos invasivos (exodontias, implantes, ci -rurgias endodônticas, cirurgias periodontais) devendo a mucosa do local da intervenção estar cicatrizada (14-21 dias) no momento do início da terapia.
Pacientes com osteoporose que fazem uso de BFs orais podem se beneficiar da possibilidade de inter -rupção da terapia três meses antes da realização de procedimentos invasivos e a instalação de implantes osseointegrados e o reinício da mesma, no mínimo três meses após a cirurgia, levando, desta maneira, a um menor risco para o desenvolvimento de compli -cações pós-operatórias e à ONB (19) .
Observamos na literatura atual trabalhos voltados para a análise de implantes instalados em pacientes utilizando BFs orais e apresentando índices de falha semelhantes aos de pacientes normorreativos (30,31) . Mas, ao mesmo tempo, observamos um número cada vez maior de relatos de casos clínicos de pacientes em uso de longo prazo de BFs orais que foram reabilitados com implantes e desenvolveram ONB.
2. Vestergaard P, Thomsen SV. Treating postmenopausal osteoporosis in women at increased risk of fracture - critical appraisal of bazedoxifene: a review. Int J Women Health.1:97-103.
3. Harvey N, Dennison E, Cooper C. Osteoporosis: impact on health and econo-mics. Nat Rev Rheumatol. 2010 Feb;6(2):99-105.
4. Rao SS, Budhwar N, Ashfaque A. Osteoporosis in men. Am Fam Physician. 2010;82(5):503-8.
5. Fernández-Tresguerres-Hernández-Gil I, Alobera-Gracia MA, del-Canto-Pingarrón M, Blanco-Jerez L. Physiological bases of bone regeneration I. Histology and physiology of bone tissue. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2006;11(1):E47-51.
6. Naidu A, Dechow PC, Spears R, Wright JM, Kessler HP, Opperman LA. The effects of bisphosphonates on osteoblasts in vitro. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008;106(1):5-13.
7. Epstein S. Update of current therapeutic options for the treatment of postme-nopausal osteoporosis. Clin Ther. 2006;28(2):151-73.
8. Pazianas M, Cooper C, Ebetino FH, Russell RG. Long-term treatment with bisphosphonates and their safety in postmenopausal osteoporosis. Ther Clin Risk Manag. 2010;6:325-43.
9. Kavanagh KL, Guo K, Dunford JE, Wu X, Knapp S, Ebetino FH, et al. Opper-mann U. The molecular mechanism of nitrogen-containing bisphosphonates as antiosteoporosis drugs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(20):7829-34.
10. Reszka AA, Rodan GA. Bisphosphonate mechanism of action. Curr Rheumatol Rep. 2003;5(1):65-74.
11.Migliorati CA. Bisphosphanates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol. 2003;21(22):4253-4.
12. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avas-cular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003;61(9):1115-7.
13. Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemotherapy. J Oral Maxillofac Surg. 2003;61(9):1104-7.
14. Carter GD, Goss AN. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws. Aust Dent J. 2003;48(4):268.
15. Melo MD, Obeid G. Osteonecrosis of the jaws in patients with a history of re-ceiving bisphosphonate therapy: strategies for prevention and early recognition. J Am Dent Assoc. 2005;136(12):1675-81.
16. Melo MD, Obeid G. Osteonecrosis of the maxilla in a patient with a history of bisphosphonate therapy. J Can Dent Assoc. 2005;71(2):111-3.
17. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer. 2005;104(1):83-93.
18. Migliorati CA. Bisphosphonate-associated oral osteonecrosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2005;99(2):135.
19. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B; Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteone-crosis of the jaw - 2009 update. Aust Endod J. 2009;35(3):119-30.
20. Robinson RE, Nahata MC, Hayes JR, Batisky DL, Bates CM, Mahan JD. Effectiveness of pretreatment in decreasing adverse events asso-ciated with pamidronate in children and adolescents. Pharmacotherapy. 2004;24(2):195-7.
21. Ruggiero SL, Fantasia J, Carlson E. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging and management. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006;102(4):433-41.
22. Lenz JH, Steiner-Krammer B, Schmidt W, Fietkau R, Mueller PC, Gundlach KK. Does avascular necrosis of the jaws in cancer patients only occur following treatment with bisphosphonates? J Craniomaxillofac Surg. 2005;33(6):395-403.
23. Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (bis-phossy jaw): is this phossy jaw of the 21st century? J Oral Maxillofac Surg. 200;63(5):682-9.
24. Lugassy G, Shaham R, Nemets A, Ben-Dor D, Nahlieli O. Severe osteomyelitis of the jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am J Med. 2004;117(6):440-1.
25. Boonyapakorn T, Schirmer I, Reichart PA, Sturm I, Massenkeil G. Bisphos-phonate-induced osteonecrosis of the jaws: prospective study of 80 patients with multiple myeloma and other malignancies. Oral Oncol. 2008;44(9):857-69.
26. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2007;22(10):1479-91
27. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphospho-nates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
28. Pazianas M, Miller P, Blumentals WA, Bernal M, Kothawala P. A review of the literature on osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis treated with oral bisphosphonates: prevalence, risk factors, and clinical characteristics. Clin Ther. 2007;29(8):1548-58.
29. Lazarovici TS, Yahalom R, Taicher S, Schwartz-Arad D, Peleg O, Yarom N. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw associated with dental im-plants. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68(4):790-6.
30. Madrid C, Sanz M. What impact do systemically administrated bisphosphonates have on oral implant therapy? A systematic review. Clin Oral Implants Res. 2009;20(Suppl 4):87-95.
31. Javed F, Almas K. Osseointegration of dental implants in patients undergoing bisphosphonate treatment: a literature review. J Periodontol. 2010;81(4):479-84.
