a Departamento de Ortopedia, Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
b Serviço de Ortopedia e Traumatologia, Hospital Israelita Albert Einstein, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP,Brasil
c Instituto de Ortopedia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil
d Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP, Brasil
Introdução
A osteoartrose é caracterizada por dor e disfunção arti-cular progressiva decorrentes de destruição da cartilageme do osso subcondral e ocorrem redução do espaçoarticular, inflamação/sinovite e formação de osteófitosperiarticulares.1-4Dentre as grandes articulações, a do joe-lho é a mais afetada, resulta em déficit funcional em 10% dosindivíduos acima de 55 anos e em 25% em casos de doençaavançada.5Atualmente não existem estudos epidemiológicosno Brasil que elucidem com precisão a prevalência da oste-oartrose ou os gastos públicos relacionados com a doença.Tendo em vista o aumento importante da expectativa de vidada população brasileira e o aumento da proporção de idosos,deve ser considerada de interesse em saúde pública.
Existem várias opções de tratamento conservador para aosteoartrose. Dentre elas estão redução do peso, fisioterapia,exercícios físicos e dispositivos extra-articulares para assis-tência à função. As opções de terapia farmacológica (anal-gésicos comuns, opioides, anti-inflamatórios não esteroidais,corticoides) são voltadas para o alívio da dor. Glicosaminas,diacerina e ácido hialurônico são drogas conhecidas comomodificadores da história natural da doença, que promovemmelhoria da função e da dor em curto prazo. Contudo, maisestudos são necessários para elucidação da eficiência das dro-gas para evitar a progressão da doença. Ainda não existemedicamento eficaz para mudar o curso da doença.
O líquido sinovial é composto, entre outros elementos, depolissacarídeos que contêm glicosamina e ácido glicurônicoe de ácido hialurônico, que é considerado uma molécula-chave na biomecânica articular. O ácido hialurônico éum biopolímero formado pelo ácido glucurônico e a N--acetilglicosamina. De textura viscosa, existe no líquidosinovial, no humor vítreo e no tecido conjuntivo colágeno denumerosos organismos e é uma importante glicosaminogli-cana (GAG) na constituição da articulação. Essa molécula éa única GAG não sulfatada. Tem a capacidade de se asso-ciar a proteínas para formar agregados moleculares, mas nãoforma proteoglicanos. Na articulação afetada pela osteoar-trose, ocorre redução da concentração e do peso molecular doácido hialurônico no líquido sinovial, o que altera suas pro-priedades, diminuiu sua viscosidade, reduzi a capacidade deabsorção de choque e lubrificação e leva ao dano da cartilageme ao aumento dos sintomas.
Acredita-se que o mecanismo de ação do ácido hialurônicona articulação está relacionado com a inibição de media-dores inflamatórios e enzimas condrodegenerativas, o quereduz a degradação da cartilagem e aumenta a produção dematriz cartilaginosa.7,14As preparações de ácido hialurônico para uso intra-articular podem ser divididas ainda entre asde baixo e de alto peso molecular. De acordo com algunsestudos, há vantagens em relação ao uso da apresentaçãode alto peso molecular.7,8Apesar dos possíveis benefícios daviscossuplementação, seu uso ainda permanece controverso.
A presente revisão tem como objetivo avaliar as evi-dências atuais que apoiem ou contraindiquem o uso deviscossuplementação intra-articular com ácido hialurônico notratamento da osteoartrose do joelho.
Materiais e métodos
Foi feita uma revisão da literatura nos bancos de dadosMedline, Pubmed, Cochrane Controlled Trial Register eCochrane Databases Systematic Reviews (Cochrane Library).A pesquisa usou como palavras-chaves viscosupplementation,hyaluronic acid, osteoarthritis, randomised, review e meta-analysis.Foram incluídos apenas estudos definidos com alta qualidadede evidências (Nível A - segundo Oxford Centre for EvidenceBased Medicine),15como revisões sistemáticas, metaná-lises e ensaios clínicos controlados randomizados (ECR).A população de interesse incluiu pacientes com osteoartrosesintomática do joelho em tratamento não cirúrgico paraosteoartrose dolorosa.
Critérios de inclusão dos artigos:
- Revisões sistemáticas ou metanálises de ensaios clínicosrandomizados que avaliam o uso da viscossuplementaçãointrarticular para o tratamento de osteoartrose no joelho emhumanos;
- Ensaios clínicos randomizados (ECR) controlados que com-param o uso de viscossuplementação com placebo ououtro medicamento, adequadamente desenhados e queincluam pelo menos 100 pacientes em cada intervenção(viscossuplementação, viscossuplementação e placebo).
Critérios de exclusão dos artigos
- Estudos em animais;
- Estudos com menos de 100 pacientes em cada braço deintervenção.
Resultados
Dos 239 estudos potencialmente elegíveis pesquisados naMedline e no Pubmed (palavras-chaves: viscosupplementationAND hyaluronic acid), apenas 13 preencheram os critérios deinclusão. Desses, seis eram ensaios clínicos randomizados,cinco revisões sistemáticas e duas metanálises. Os resumos e
comentários dos estudos avaliados estão inseridos nos tabelas1 e 2.16-28
Discussão
A osteoartrose é a forma mais comum de artrite em pacienteacima de 50 anos e o joelho está entre as articulações maiscomumente acometidas. Por ser uma articulação de carga, aalteração da sua biomecânica leva a importante morbidade elimitação funcional.6Com o aumento da expectativa de vidada população brasileira, a osteoartrose tende a se tornar umproblema de saúde pública. Não há no Brasil estudo direcio-nado a avaliar a prevalência da osteoartrose nem os gastospúblicos envolvidos no seu tratamento.6Nos Estados Unidos,a venda de medicamentos para o tratamento da doença movi-mentou US$ 760 milhões em 2004.
As opções de terapia farmacológica para gonartrose dis-poníveis atualmente visam a promover o alívio da dor e amelhoria funcional. Ainda não existem medicamentos dis-poníveis no mercado que comprovadamente influenciem naprogressão da doença.
Em indivíduos com osteoartrose, o ácido hialurônico nolíquido sinovial sofre redução na sua concentração e no seupeso molecular, o que leva a perda da viscosidade e, conseq-uentemente, das funções de lubrificação e absorção de choque,o que contribui para a progressão da degeneração articular eativação das vias inflamatórias.13,30A viscossuplementaçãocom ácido hialurônico foi desenvolvida para promover umalívio mais duradouro da dor, recuperação funcional e pararetardar a progressão da doença.17Diferentes mecanismostêm sido propostos para justificar o seu efeito, tais comoo estímulo para produção de ácido hialurônico endógeno, asupressão da degradação da matriz cartilaginosa e a supres-são da resposta inflamatória a interleucina-1. Para aumentarainda mais a sua viscosidade e diminuir o clearance articular,foram criados compostos de ácido hialurônico quimicamentemodificados para ter um peso molecular mais alto (cerca de23x107daltons) assim como uma meia-vida maior, o que teori-camente aumentaria o potencial e a duração do seu efeito.
Navarro-Sarabia et al.,17em um ensaio clínico randomi-zado controlado, multicêntrico, com 40 meses de seguimento,denominado The Amelia Project, avaliaram 306 pacientes commais de 45 anos com osteoartrose do joelho (grau II e III deKellgren-Lawrence com espaço articular mínimo de 2 mm).Foram feitos quatro ciclos de injeção intra-articular de ácidohialurônico ou placebo. Os pacientes foram avaliados quantoà melhoria clínica e funcional e quanto aos efeitos colaterais.Os autores concluíram que o tratamento é seguro e que houvemelhoria sintomatológica e funcional significativa em relaçãoao grupo controle, com efeito mantido mesmo após um anoda última aplicação.
Chevalier et al.16avaliaram 253 pacientes com osteoar-trose primária sintomática de joelho com mais de 40 anosem um estudo multicêntrico, randomizado e duplo cego, com26 semanas de seguimento. Os pacientes receberam umaúnica aplicação de um composto de alto peso molecular(Hylan G-F 20) ou placebo. A segurança do tratamento e
a repercussão clínica (WOMAC index) foram avaliadas e osautores concluíram que o tratamento é seguro e que houvemelhoria clínica significativa nos pacientes submetidos aviscossuplementação.
Assim como no estudo citado anteriormente, em umestudo randomizado e multicêntrico, Raynauld et al.19ava-liaram, por um ano, 255 pacientes que receberam ácidohialurônico de alto peso molecular ou placebo. Os autoresencontraram uma diferença significativa (maior do que 20%no escore Womac) entre os grupos, o que demonstra bene-fícios com a viscossuplementação. Outros ECR que usaramácido hialurônico de alto peso molecular listados na tabela 1também concluem que houve melhoria clínica significativa.
Considerando o peso molecular do ácido hialurônico a serusado, dois estudos compararam o uso de ácido hialurônicoe alto e baixo peso molecular para o tratamento da osteoar-trose. Segundo Raman et al.,20o uso do ácido hialurônico dealto peso (Hylan G-F 20) tem a vantagem de um efeito maisduradouro, mas com eficácia clínica e tolerabilidade seme-lhante às outras apresentações. Jüni et al.21concluíram, emseu ensaio clínico que comparou três apresentações do ácidohialurônico para o tratamento da osteoartrose do joelho, quenão há diferença significativa determinada pelo diferente pesomolecular do ácido hialurônico.
Bellamy et al.,26em uma revisão sistemática de 76 estu-dos de qualidade mediana, chegaram à conclusão de que aviscossuplentação é segura e leva a melhoria clínica e funci-onal significativa quando comparada com o placebo. Referemainda que o efeito é mais duradouro em relação ao uso intra--articular de corticosteroides. Muitos estudos inclusos nessarevisão não tinham delineamento adequado.
Aggarwal e Sempowski,22após revisão de cinco sériesde casos e de 13 ECRs, concluíram que o uso deviscossuplementação para osteoartrose de joelho de leve amoderada intensidade, sintomática, com ácido hialurônico dealto peso molecular demonstra benefícios significativos emrelação à melhoria clínica e quanto à durabilidade do efeito.Demonstram ainda uma boa tolerabilidade ao tratamentoe, que, quando comparado com o uso de corticoide intra--articular, apresenta pico de ação mais tardio e efeito maisduradouro. Miller et al.27analisaram o efeito e a segurançada viscossuplementação em pacientes com osteoartrose do joelho e totalizaram uma amostra de 4.866 indivíduos em29 ECRs. Foram excluídos estudos com delineamentos inade-quados ou com amostras insuficientes. Os autores concluíramque a viscossuplementação é eficaz na melhoria clínica e fun-cional, além de segura.
Rutjes et al.,28em uma metanálise, avaliaram 89 estudos e12.667 participantes com osteoartrose do joelho. A conclusãodos autores foi devido à falta de evidências de melhoria clínicae funcional significativa, além do potencial risco de efeitosadversos graves, a viscossuplementação deve ser desencora-jada no tratamento da gonartrose.
Segundo o Guideline de 2013 para tratamento da oste-oartrose do joelho23da American Academy of OrthopaedicSurgeons (AAOS), após uma metanálise que envolveu 14 ECRs,há forte evidência para não recomendar o uso de ácidohialurônico intra-articular, porque todos os estudos compara-tivos com grupo controle mostraram uma incerteza quanto àaplicação clínica e prática do tratamento. Cinco dos sete estu-dos avaliados, sobre peso molecular, apresentavam pacientesque talvez não representassem a condição geral da populaçãocom osteoartrose de joelho. Essa metanálise foi criticada peloestudo de Miller et al.27devido à confusão na análise dos dadose quanto ao uso de compostos não aprovados nos EstadosUnidos.
Considerações finais
O padrão do tratamento da osteoartrose com o uso de ácidohialurônico é extremamente variável entre os estudos. Hádiferenças nas preparações usadas, no número de aplicações,na dose injetada por aplicação e na quantidade de ciclos, alémda diferença de tempo entre eles. O perfil dos pacientes anali-sados em cada estudo também varia, alterna pacientes jovenscom artrose leve com pacientes idosos com artrose grave. Osparâmetros para análise de melhoria clínica e funcional tam-bém mudam entre os estudos. Muitos não dispõem de grupocontrole e ainda há carência de estudos que comparem aviscossuplementação com outros tratamentos. A maioria dosestudos tem qualidade ruim e delineamentos inadequados.
Conclusão
Diante das evidências existentes atualmente, ainda não existeuma base sólida para indicação ou até mesmo contraindicaçãodo uso de viscossuplementação intra-articular com ácido hia-lurônico ou seus derivados no tratamento da osteoartrosesintomática do joelho.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
1. Dieppe PA, Lohmander LS. Pathogenesis and managementof pain in osteoarthritis. Lancet. 2005;365(9463):965-73.2. Holbrook AM. (Chair) for the Ontario MusculoskeletalTherapy Review Panel. In: Ontario treatment guidelinesfor osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and acutemusculoskeletal injury. Toronto: Queen's Printer of Ontario;2000.3. Badley E, DesMeules M. Arthritis in Canada: an ongoingchallenge. Ottawa: Health Canadá; 2003.4. Felson DT. An update on the pathogenesis and epidemiologyof osteoarthritis. Radiol Clin North Am. 2002;42(1):1-9.5. Peat G, McCarney R, Croft P. Knee pain and osteoarthritis inolder adults: a review of community burden and current useof primary health care. Ann Rheum Dis. 2001;60(2):91-7.6. Ministério da Saúde do Brasil. Rede Interagencialde Informações para a Saúde. Disponível em:http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/idb2009/matriz.htm7. American College of Rheumatology Subcommittee onOsteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medicalmanagement of osteoarthritis of the hip and knee: 2000update. Arthritis Rheum. 2000;43(9):1905-15.8. Manek NJ, Lane NE. Osteoarthritis: current conceptsin diagnosis and management. Am Fam Physician.2000;61(6):1795-804.9. Ayral X. Injections in the treatment of osteoarthritis. BestPract Res Clin Rheumatol. 2001;15(4):609-26.10. George E. Intra-articular hyaluronan treatment forosteoarthritis. Ann Rheum Dis. 1998;57(11):637-40.11. Simon LS. Viscosupplementation therapy with intra-articularhyaluronic acid. Fact or fantasy? Rheum Dis Clin North Am.1999;25(2):345-57.12. Fam H, Bryant JT, Kontopoulou M. Rheological propertiesof synovial fluids. Biorheology. 2007;44(2):59-74.13. Dahl LB, Dahl IM, Engström-Laurent A, Granath K.Concentration and molecular weight of sodium hyaluronatein synovial fluid from patients with rheumatoid arthritisand other arthropathies. Ann Rheum Dis. 1985;44(12):817-22.14. Wen DY. Intra-articular hyaluronic acid injections for kneeosteoarthritis. Am Fam Physician. 2000;62(3):565-70.15. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Disponível em:http://www.cebm.net/index.aspx?o=565316. Chevalier X, Jerosch J, Goupille P, Van Dijk N, Luyten FP, ScottDL, et al. Single, intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of theknee: a randomised, multicentre, double-blind, placebocontrolled trial. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):113-9.17. Navarro-Sarabia F, Coronel P, Collantes E, Navarro FJ,De la Serna AR, Naranjo A, et al. A 40-month multicentre,randomised placebo-controlled study to assess the efficacyand carry-over effect of repeated intra-articular injectionsof hyaluronic acid in knee osteoarthritis: the Amelia project.Ann Rheum Dis. 2011;70(11):1957-62.18. Wobig M, Dickhut A, Maier R, Vetter G. Viscosupplementationwith hylan G-F 20: a 26-week controlled trial of efficacy andsafety in the osteoarthritic knee. Clin Ther. 1998;20(3):410-23.19. Raynauld JP, Torrance GW, Band PA, Goldsmith CH, Tugwell P,Walker V, et al. A prospective, randomized, pragmatic, healthoutcomes trial evaluating the incorporation of hylan G-F 20into the treatment paradigm for patients with kneeosteoarthritis (Part 1 of 2): clinical results. OsteoarthritisCartilage. 2002;10(7):506-17.20. Raman R, Dutta A, Day N, Sharma HK, Shaw CJ, Johnson GV.Efficacy of Hylan G-F 20 and Sodium Hyaluronate in thetreatment of osteoarthritis of the knee - A prospectiverandomized clinical trial. Knee. 2008;15(4):318-24.21. Jüni P, Reichenbach S, Trelle S, Tschannen B, Wandel S, JordiB, et al. Viscosupplementation Trial Group. Efficacy and safetyof intraarticular hylan or hyaluronic acids for osteoarthritisof the knee: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum.2007;56(11):3610-9.22. Aggarwal A, Sempowski IP. Hyaluronic acid injections forknee osteoarthritis. Systematic review of the literature. CanFam Physician. 2004;50:249-56.23. Treatment of osteoarthritis of the knee - Evidence-basedguideline. 2 ed. Rosemont: American Academy ofOrthopaedic Surgeons; 2013.24. Modawal A, Ferrer M, Choi HK, Castle JA. Hyaluronic acidinjections relieve knee pain. J Fam Pract. 2005;54(9):758-67.25. Espallargues M, Pons JM. Efficacy and safety ofviscosupplementation with Hylan G-F 20 for the treatment ofknee osteoarthritis: a systematic review. Int J Technol AssessHealth Care. 2003;19(1):41-56.26. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, Gee T, Bourne R, Wells G.Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis ofthe knee. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD005321.27. Miller LE, Block JE. US-Approved intra-articular hyaluronicacid injections are safe and effective in patients with kneeosteoarthritis: systematic review and meta-analysis ofrandomized, saline-controlled trials. Clin Med InsightsArthritis Musculoskelet Disord. 2013;6:57-63.28. Rutjes AW, Jüni P, Da Costa BR, Trelle S, Nüesch E,Reichenbach S. Viscosupplementation for osteoarthritis ofthe knee: a systematic review and meta-analysis. Ann InternMed. 2012;157(3):180-91.29. United States Commetee on Health, Education, Labor,and Pensions. Subcommittee on Aging. Centre of DiseaseControl's role in combating the burden of arthritis.Washington: Department of Health and Human Services;2004.30. Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a newconcept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol Suppl.1993;39:3-9.31. Smith MM, Ghosh P. The synthesis of hyaluronic acid byhuman synovial fibroblasts is influenced by the nature of thehyaluronate in the extracellular environment. Rheumatol Int.1987;7(3):113-22.32. Bagga H, Burkhardt D, Sambrook P, March L. Longterm effectsof intraarticular hyaluronan on synovial fluid in osteoarthritisof the knee. J Rheumatol. 2006:946-50.33. Ghosh P. The role of hyaluronic acid (hyaluronan) in healthand disease: interactions with cells, cartilage, andcomponents of synovial fluid. Clin Exp Rheumatol.1994;12(1):75-82.34. Yasui T, Akatsuka M, Tobetto K, Hayaishi M, Ando T. Theeffect of hyaluronan on interleukin-1 alpha-inducedprostaglandin E2 production in human osteoarthritic synovialcells. Agents Actions. 1992;37(1-2):155-6.35. Monfort J, Nacher M, Montell E, Vila J, Verges J, Benito P.Chondroitin sulfate and hyaluronic acid (500-730 kda) inhibitstromelysin-1 synthesis in human osteoarthriticchondrocytes. Drugs Exp Clin Res. 2005;31(2):71-6.
