O estado da arte no diagnóstico e tratamento do tumor de células gigantes

Universidade de Santo Amaro, São Paulo, SP, Brasil

A graduação anatomopatológica é dada pelo seu estroma e não pelas células gigantes, que podem estar presentes também em outras lesões tumorais e pseudotumorais, como o tumor marrom do hiperparatiroidismo, o cisto ósseo aneurismático, o condroblastoma epifisário, o osteoblastoma e o fibroma não osteogênico.

Clinicamente, seu comportamento é agressivo, com crescimento rápido, às vezes em semanas (figs. 1 e 2), apesar de oligossintomático, levando ao afinamento e ruptura da cortical óssea, com invasão das partes moles adjacentes, sem, entretanto, invadir e ulcerar a pele e o tecido celular subcutâneo. A princípio, pode ser confundido como uma lesão intrínseca do joelho, principalmente se a radiografia não é atualizada e bem feita, já que alterações nítidas podem ser notadas com intervalo de 10-15 dias. A nossa própria experiência mostra que, em alguns casos encaminhados de locais longínquos e que não foram tratados cirurgicamente, houve, após certo período de crescimento rápido, para-da de evolução, com a formação de traves ósseas no seu interior, além de áreas de necrose, raramente com ulceração.

Dos 435 casos tratados no Instituto de Ortopedia e Traumatologia do Hospital das Clínicas da FMUSP, no período de 1950 a 2002, só tivemos três casos que ocorreram abaixo dos 15 anos de idade, com a epífise ainda aberta (TCG estritamente metafisário). Em apenas um paciente houve acometimento de mais de um osso (rádio distal e fíbula proximal) e apenas três casos foram classificados histologicamente como grau III, ou seja, TCG malignos, que acabaram falecendo por metástase pulmonar um ano após o diagnóstico. Em dois casos ocorreu metástase pulmonar com características histológicas benignas, que tiveram boa evolução clínica, após ressecção da lesão pulmonar, atualmente com 22 anos de seguimento.

Essa possibilidade de enviar metástases ainda confunde muitos autores, que passam a considerar o TCG e tratá-lo como neoplasia de alta malignidade. Não raro, observamos, ainda, descrições de tratamento quimioterápico e até radioterapia, em casos considerados como malignização de um TCG. A análise histológica benigna de casos submetidos à ressecção do nódulo pulmonar comprova a afirmação de que não há transformação maligna do TCG.

É, entretanto, Bloodgood(1), em 1912, quem emprega o nome TCG, estabelece suas características clínicas e descreve os resultados de 52 pacientes submetidos à curetagem com o uso de um adjuvante local (ácido carbólico), colocando enxerto ósseo de ilíaco para preencher a cavidade. É o primeiro a usar a cauterização química e a considerar o TCG como um tumor benigno agressivo, evitando, assim, a amputação.

Jaffe et al(2), em 1940, estabelecem o TCG como uma entidade clínica e patológica, separando esta lesão daquelas consideradas como variantes: fibroma não osteogênico, condroblastoma epifisário e o osteoblastoma. Seu amplo espectro de comportamento clínico é baseado no grau de atipia de células de seu estroma: grau I - sem atipia celular, grau II - com algum grau de atipia e grau III - grande atipia celular, sendo considerado francamente maligno.

Dahlin et al(3) (1970) publicam trabalho clássico na Clinica Mayo, com 60% de recidiva local em pacientes com TCG submetidos a curetagem e enxertia, recomendando ressecção mais agressiva para seu controle local, como a artrodese tipo "Putti-Juvara" nos casos de tumor ao nível do joelho.

Goldenberg et al(4), em 1970, referem 55% de recidiva local em 218 casos de TCG e McCarthy(5), em 1980, descreve 45% de recidiva em 52 pacientes, contra Hutter et (6), em 1940, com 66% em 72 casos. Todos esses trabalhos passam a indicar ressecção segmentar para o TCG, seguida de artrodese.

Ao analisarmos a casuística dos TCG tratados no IOT de 1950 até 1972, iremos observar que a conduta seguiu a tendência dos maiores centros oncológicos da época, sen-do que a princípio os casos foram amputados e até submetidos à radioterapia. Posteriormente, em 1960, os casos foram submetidos a curetagem e enxerto ósseo, havendo também alto índice de recidiva local (48%). A partir de 1964, a conduta passou a ser, então, mais agressiva, com ressecção segmentar e artrodese tipo "Putti-Juvara" para os tumores do joelho e endoprótese de acrílico para os ca-sos de fêmur e úmero proximais.

Em 1972, o Professor Flávio Pires de Camargo, baseado na experiência pessoal de Wiltse et al(7), de 1957, passa a empregar pioneiramente o metilmetacrilato associado à cauterização da cavidade como adjuvantes locais no tratamento do TCG, obtendo 9% de recidiva local nos seus primeiros casos e preservando, assim, a mobilidade articular. Esse trabalho veio a ser publicado com casuística de 135 casos em 1987(8,9). Além do cimento, colocava-se na época um módulo de polietileno baseado na radiografia da lesão. Em 1984, Persson et al(10) apresentam na Suécia a mesma experiência com 12% de recidiva local, também com seguimento mínimo de dois anos. Seguiram-se outros auto-res, dentre os quais se destaca Willert(11), em 1987, com igual sucesso.

Persson(10) foi o primeiro a publicar no Clinical Orthopedics, em 1976, seus resultados iniciais, tendo inclusive incitado o Professor Flávio que publicasse no mesmo número seus resultados, mas este preferiu aguardar por um seguimento mais longo, antes de fazê-lo. Desse modo, to-dos os méritos recaíram sobre Persson(10) como idealizador desse método. Já Willert(11) preconizava a retirada do cimento dois anos após a cirurgia, por achar que o mesmo pudesse causar problemas futuros à articulação envolvida.

Em 1973, no Memorial de Nova York, Marcove et al(12) empregam o nitrogênio líquido como adjuvante para controle local do TCG, conseguindo 5% apenas de recidiva local, mas tendo no início como complicação alto índice de fratura patológica (25%) conseqüente a esse procedimento.

Na Clinica Mayo, em Rochester, Rock(13) (1990) emprega o fenol associado ao cimento como adjuvante, alcançando resultados semelhantes quanto à recidiva da neoplasia, com poucas complicações.

Apesar desses bons resultados, alguns centros oncológicos ainda viam com reservas uma conduta mais conservadora para o TCG, principalmente nos EUA, onde predominava a ressecção ampla e artrodese, principalmente por Enneking(14) (1983).

Ainda existia o receio de transformação maligna do TCG pelos trabalhos de Hutter et al(6) (1940) e Ellis(15) (1949). Hoje se sabe que o TCG ou é primeiramente maligno, o que é raro (4%), ou se transforma devido à radioterapia(16).

Alguns trabalhos experimentais, como o realizado por Linder(17) (1977), comprovam o efeito local do metilmetacrilato, que atinge 72oC na sua fase de polimerização, suficiente para destruir as células neoplásicas junto à parede interna da cavidade, já que a temperatura de desnaturação protéica é de 42oC. Mallawer et al(18), em 1987, realizam trabalho experimental em coelhos empregando o nitrogênio líquido e o metilmetacrilato, mostrando a superioridade do grau de necrose do nitrogênio. Em 1999, realizamos trabalho semelhante, comparando o cimento acrílico, o nitrogênio líquido, o fenol e a eletrocauterização em coelhos, obtendo resultados semelhantes com todos estes adjuvantes quanto ao grau de necrose obtido.

Após a visita de Enneking ao nosso país, em 1984, tivemos a oportunidade de mostrar o trabalho pioneiro do Professor Flávio, sendo então convidados a participar do encontro da MSTS (Musculoskeletal Tumor Society) realizado em Orlando, em 1987, onde apresentamos os resultados com 12 anos de seguimento, juntamente com Persson, Wil-lert(11) e Conrad(19). Naquela mesa-redonda, esse procedimento passou a ser consenso nos centros americanos, europeus e asiáticos.

No Instituto Rizzoli, em Bolonha, em 1990, foram avaliados 776 casos de TCG operados, comparando-se o uso de adjuvante contra apenas curetagem e enxerto ósseo. Participamos com 56 casos como únicos representantes da América Latina. Este estudo multicêntrico veio sedimentar de vez o emprego de dois ou mais adjuvantes locais para controle do TCG, já que houve diferença de 45% do não adjuvante contra 17% com o uso destes(20).

Na nossa experiência, achamos que a técnica cirúrgica com ampla abertura da cavidade, permitindo curetagem criteriosa, inclusive com broca elétrica, seguida de exaustiva revisão local, é fundamental para um bom resultado final, não importando o tipo de adjuvante utilizado. O metilmetacrilato, além de agir como adjuvante, preenche completamente a cavidade tumoral, sem deixar espaço morto, o que certamente é mais um fator para evitar recidiva. Sua estabilidade mecânica, demonstrada para poucos casos de fratura patológica e sem complicações após mais de 25 anos de seguimento, permite o seu emprego sem maiores receios. Nos casos em que o TCG atinge a região metadiafisária te-mos empregado hastes intramedulares tipo "Ender" junto ao cimento, ou mesmo placas tipo AO fixadas sobre o cimento (é possível fazer perfurações e colocar parafusos no cimento), proporcionando maior resistência mecânica neste local de transição, evitando-se assim uma fratura patológica.

Em 1999, fizemos uma reavaliação dos casos de TCG operados com ressecção, cauterização e colocação de metilmetacrilato, visando observar a persistência dos bons resultados funcionais obtidos nos primeiros 13 anos (19721985), já com 27 anos de seguimento. Também a ocorrência de osteoartrose foi pesquisada nesses pacientes. Ficou demonstrado que a incidência de osteoartrose do joelho foi baixa (12%); os pacientes mostraram-se oligossintomáticos, com manutenção da mobilidade articular, sendo mais um diagnóstico radiográfico do que clínico.

Apesar desses bons resultados, o tratamento do TCG está ainda longe do ideal. Nem todos os casos são elegíveis para ressecção por curetagem seguida de cimento. De acordo com o estadiamento radiográfico estabelecido por En-neking(14), em 1983, os casos dividem-se em três graus: grau I - tumor com bordas bem delimitadas, e corticais íntegras; grau II - cortical expandida com bordas bem delimitadas; e grau III - bordas não delimitadas com invasão de partes moles. Apenas alguns casos classificados como grau II podem ainda ser operados por esse método. Na nossa casuística, são justamente estes casos que apresentam pior resultado funcional pela falta de arcabouço ósseo e comprometimento do osso subcondral.

Assim, nos TCG grau III, nos quais há destruição excêntrica das paredes do tumor, com comprometimento da cartilagem articular, optamos pela ressecção ampla da lesão (distal do fêmur, proximal da tíbia, proximal do úmero e proximal do fêmur) e substituição por endoprótese, a qual mantém a mobilidade articular, mesmo sendo indivíduos jovens com neoplasia benigna. Somos contrários à indicação de artrodese nesses casos, mesmo sabendo que esses pacientes são candidatos à revisão da endoprótese em 10 a 15 anos. Nos casos do rádio distal, realizamos a ressecção ampla e substituição por fíbula livre ou vascularizada na maioria dos casos (fig. 3), sem artrodese da articulação radiocárpica como primeira opção.

O desafio atual no tratamento do TCG reside nos casos localizados na coluna dorsal e no sacro, em que o uso de adjuvante local quase nunca é conseguido. Temos a oportunidade de acompanhar esses pacientes juntamente com o Grupo de Coluna do IOT, e as opções cirúrgicas são restritas. A radioterapia é sempre um risco, pois, além de ter resposta duvidosa nos TCG, por ser uma neoplasia benigna com poucas atipias celulares, a literatura mostra que no passado foram justamente esses casos que desenvolveram uma degeneração sarcomatosa(6,15). A melhor opção para os TCG de coluna é a sua ressecção ampla seguida de instrumentação para reconstituição, como demonstram Kawahara et al(21), com excelentes resultados oncológicos e funcionais, apesar da alta morbidade cirúrgica.

Nos TCG sacrais, o problema persiste, ainda que na nos-sa experiência tenhamos empregado também a curetagem mais cimentação, sem cauterização, com bons resultados usando via posterior ou anterior, com ampla exposição da cavidade e visualização direta do plexo sacral, que é preservado. A sacrectomia, parcial ou total, por dupla via, é o tratamento ideal para controle local definitivo, apesar de piorar muito a qualidade de vida desses pacientes por incontinência dos esfíncteres vesical e anal, e anestesia da região perineal. Capanna et al(20) empregam o nitrogênio líquido em alguns casos, com bons resultados.

O estado atual do diagnóstico e tratamento do TCG man-tém-se nos últimos anos sem grandes alterações no que diz respeito ao tratamento cirúrgico, ficando, entretanto, bem sedimentado o uso de associações de adjuvantes locais para diminuir a recidiva local.

Nas outras áreas da oncologia, trabalhos como os de Radig et al(22) e De Souza et al(23) têm dado grande ênfase ao estudo de genes relacionados à regulação do ciclo celular, os chamados oncogenes. Dentre eles, os mais estudados são o P53, o c-myc e o mdm2, além da pesquisa da proteína Ki-67. Desse modo, a estabilidade genética, tema bastante abordado em neoplasias do trato gastrointestinal, também vem sendo estudada nos TCG através da avaliação dos microssatélites, como no trabalho de Scheiner et al(24). Os estudos citogenéticos realizados por Bridge et al(25) mostram alterações cromossômicas características dos TCG, principalmente relacionadas às regiões teloméricas. Porém, devido ao pequeno número de casos estudados, não há consenso sobre suas relações com o prognóstico.

As técnicas de histo e citomorfometria (avaliação da ploidia e quantificação de células dentro do ciclo celular) são bastante empregadas na avaliação prognóstica dos TCG, com resultados conflitantes nos diversos artigos(26,27). Outro assunto bastante estudado nesta área é o papel das metaloproteinases (MMP2 e MMP9) na capacidade e no grau de invasibilidade dos tumores, com alguns trabalhos relacio-nando-as à agressividade e à recidiva local(28,29). As interleucinas moduladoras também vêm sendo estudadas.

Uma nova técnica de estudo é a capacidade de angiogênese tumoral. Kaban et al(30) relatam um caso mostrando a boa evolução de um TCG com terapia antiangiogênica através de interferon alfa-2, estimulando os estudos de quantificação de vasos sanguíneos, bem como a presença de receptores específicos.

O tumor de células gigantes constitui-se, assim, pelo exposto, em um tema apaixonante pelos seus desafios quanto ao seu diagnóstico, que deve ser precoce. A conduta cirúrgica deve ser muito bem planejada e individualizada, devido ao caráter imprevisível da neoplasia quanto ao seu prognóstico local. Certamente, os estudos citogenéticos abrirão novos caminhos e tornarão o TCG mais previsível quanto ao seu comportamento biológico num futuro próximo. Dessa forma, algumas perspectivas mais longínquas da terapia genética farão com que todas as técnicas e táticas cirúrgicas atuais constituam apenas história da medicina.