INTRODUÇÃO
O grande desafio da neurologia em todos os tempos tem sido vencer a falta de regeneração espontânea do sistema nervoso central (SNC) adulto após a perda de neurônios e/ou a interrupção de seus prolongamentos, os axônios(14). Embora possa haver recuperação parcial dos sintomas, as melho
Graduando de Medicina da FMUSP.
Prof. Assoc.; Chefe do Lab. de Neurobiol. do Dep. de Histol. e Embriol. do Inst. de Ciências Biomédicas, USP.
Prof. Livre-Docente; Diretor do Serv. de Coluna Vertebral, IOT-HC-FMUSP.
Prof. Titular do Dep. de Ortop. e Traumatol., FMUSP.
ras funcionais observadas após lesão cerebral ou medular são decorrentes de fenômenos de plasticidade sináptica e não de reparo estrutural(17,48,55). A grande maioria dos esforços atuais, tanto científicos quanto clínicos, tem-se concentrado no desenvolvimento e na aplicação de estratégias visando à limitação das conseqüências do dano ao SNC e a ampliação do potencial regenerativo dos neurônios lesados(13,22,33,50,77).
Ao contrário do que ocorre no SNC, o sistema nervoso periférico (SNP) apresenta elevada capacidade de regeneração após trauma(10,21,44,75), de modo que lesões de nervos atualmente não mais significam perda de função, desde que abordadas microcirurgicamente de maneira adequada(15,21,36,58,68). Contudo, nenhuma abordagem satisfatória permite, até o momento, reverter a colossal perda funcional dos vitimados pelo dano crônico da medula espinal, talvez por não serem conhecidos ainda seus mecanismos especiais de regeneração e preservação pós-lesional(19,28-30,34).
Neurônios são células que, no organismo adulto, não se dividem mais e, portanto, não podem ser substituídas após lesão de seus corpos celulares(10). Seus axônios, porém, podem recuperar-se dentro de certos limites, desde que seus corpos celulares de origem não sejam atingidos pela lesão(17) e condições adequadas lhes sejam oferecidas(1,69). Nos processos de compressão, secção ou esmagamento da medula espinal, por exemplo, o imenso déficit adquirido resulta da interrupção dos numerosos tratos (conjunto de fibras nervosas) que sobem e descem pelo seu interior, sendo secundária a deficiência decorrente da morte neuronal conseqüente ao trauma local.
Contudo, os axônios atingidos pelo trauma não conseguem ultrapassar o foco da lesão, como o fazem axônios de nervos periféricos(10,15,20). Nestes, os axônios do coto proximal crescem ativamente em busca do coto distal, ocupando os tubos endoneurais vazios, resultantes da degeneração de axônios que perderam o contato com seus corpos celulares(14,41,44). Durante a regeneração, a extremidade do axônio proximal dilata-se pelo acúmulo de organelas citoplasmáticas (mitocôndrias, retículo endoplasmático liso, microtúbulos, etc.), formando os neuritos (prolongamentos que darão origem aos novos axônios)(36,39). Na extremidade destes neuritos formam-se cones de crescimento, estruturas que, ao emitir e retrair continuamente pequenas expansões citoplasmáticas, vão “tateando” o microambiente de regeneração, na busca de moléculas de adesão no substrato que permitam seu crescimen-(42,45,54). Embora os axônios do SNC formem cones de crescimento após o trauma, este processo de regeneração é abortivo, devido a interações não favoráveis entre os axônios traumatizados e seus ambientes de regeneração(17,52,55). Isso impede que axônios medulares atravessem o local de lesão, ao contrário dos axônios de nervos periféricos.
DESENVOLVIMENTO DO CONCEITO DE REGENERAÇÃO NO SNC
O conceito da existência de um potencial regenerativo neuronal no SNC adulto é relativamente recente, tendo prevalecido durante muitas décadas a noção de que neurônios centrais apresentavam falha intrínseca de regeneração após o trauma de seus axônios. Várias publicações(36,52,55) indicam a origem desse conceito nos trabalhos de Cajal e seu discípulo F. Tello, no início do século(69), que observaram a invasão axonal de enxertos de nervos periféricos introduzidos em vários segmentos do SNC; este fenômeno foi corretamente interpretado como resposta regenerativa dos axônios centrais e que ocorria na presença de substrato permissivo, encontrado em nervos periféricos em degeneração. Contudo, naquela época não foi possível, por limitações técnicas, descartar a possibilidade de os axônios encontrados nesses enxertos se-rem provenientes de neurônios do sistema nervoso autônomo.
Esse conceito de dualidade de comportamento entre neurônios do SNC e do SNP após a lesão de seus axônios persis-tiu até o início dos anos 80, quando Aguayo et al.(1,57,67,71), refazendo experimentos de Tello, agora com marcadores neuronais recentemente introduzidos(47), demonstraram não haver diferença significativa na capacidade intrínseca de regeneração entre neurônios centrais e periféricos. Em um de seus experimentos, Aguayo(1) enxertou um segmento de nervo ciático entre as extremidades de uma medula espinal completamente seccionada. Decorridas algumas semanas, foi capaz de demonstrar a presença no interior do enxerto de axônios pertencentes a neurônios medulares. Ficou demonstrado então que neurônios centrais apresentavam capacidade intrínseca de regenerar seus axônios após lesão, bastando apenas que encontrem ambiente propício para que o processo de regeneração, uma vez iniciado, possa continuar. Tal ambiente está presente no tecido extraneural de nervos periféricos, pois axônios centrais são capazes de crescer por distâncias consideráveis no interior de nervos degenerados. Esse processo de alongamento, no entanto, diminui abruptamente quando os axônios centrais abandonam o microambiente do SNP, não havendo crescimento por distâncias superiores a 1mm quando estes se confrontam novamente com o tecido nervoso central(71).
Assim, o conceito atual indica a possibilidade de regeneração de neurônios do SNC após a lesão de seus axônios, desde que condições favoráveis sejam oferecidas aos neurônios traumatizados. Todos os elementos propícios a processo regenerativo axonal parecem estar presentes em grandes quantidades no SNP, ao contrário do SNC.
Existe grande interação entre os axônios e as células glias que os envolvem(9,11,42). As células de Schwann (glia do SNP) e os oligodendrócitos (correspondente glial no SNC) têm interações diferentes com os axônios que envolvem(4,43), sintetizam membranas basais diferentes(9,60), bainhas mielínicas distintas(62) e, principalmente, respondem diferentemente ao trauma(75). Por exemplo, laminina(27) e fibronectina(59), importantes moléculas de adesão no processo de alongamento axo-(5,16,70), são ativamente produzidas pelas células de Schwann em suas membranas basais durante o processo de reparo(11,36, 42,45). Os oligodendrócitos, por outro lado, parecem produzir esses componentes em grandes quantidades somente durante o período embrionário(9,39). Tenascina, uma glicoproteína da matriz extracelular, apresenta, por sua vez, ação inibitória sobre o crescimento axonal, sendo continuamente produzida pela glia do SNC após lesão de seu parênquima(45,74). As células glias também participam diretamente do processo de reparo axonal. Após trauma, as células de Schwann, por exemplo, deixam de produzir transitoriamente mielina (um dos fatores inibitórios ao crescimento axonal)(65), multiplicam-(32) e participam da fagocitose de débris(43) e da formação dos tubos endoneuronais(15,44). Essa atividade dinâmica das células de Schwann no SNP contrasta com alterações mínimas de comportamento pró-regenerativo das células glias no SNC(75).
Assim, há fortes indícios de que a regeneração axonal está sujeita a influências inibitórias e estimulatórias, diretas ou indiretas, de suas células gliais, independentemente de estes axônios pertencerem a neurônios centrais ou periféricos.
Esse potencial de regeneração axonal do SNC, aplicado à regeneração da medula espinal através do implante de nervos autólogos, teve seu auge de exploração nos estudos de recrutamento de axônios longos(57), em que se estabeleceu que a regeneração era limitada a axônios cujos corpos celulares estivessem próximos ao sítio do implante. Mesmo nos enxertos cervicais altos, axônios do trato corticoespinal (cujos corpos celulares estão no córtex motor) não eram recrutados pela grande distância entre o corpo celular e o local da lesão. A ausência de regeneração desse trato, principal responsável pela motricidade voluntária no ser humano, decididamente estabeleceu que esse modelo era ainda demasiadamente limitado para atender as expectativas mínimas de aplicação em casos de pacientes com trauma medular.
Outras manipulações regenerativas surgiram em seguida. Schwab & Thoenen(63) demonstraram que a atividade inibitória da regeneração axonal na medula espinal não era superada pela ação estimulatória de fatores tróficos administrados exogenamente. Mostraram também a existência de proteínas inibitórias na mielina do SNC, produzidas por oligodendrócitos e capazes de inibir o alongamento axonal(61). Ao bloquearem seletivamente essas proteínas com anticorpos específicos, obtiveram a regeneração de axônios do trato corticoespinal, em animais com lesões medulares torácicas, até os segmentos sacrais(62). No entanto, esse processo regenerativo, mesmo quando potencializado pelo uso de fatores neurotróficos, era reduzido (com regeneração de não mais de 1% das fibras nervosas) e não direcionado, pois os axônios em crescimento não invadiam a substância cinzenta medular, local onde deveriam restaurar as conexões sinápticas perdidas.
Após quase uma década de pequenos progressos nos estudos sobre regeneração da medula espinal, Cheng et al.(12) recentemente publicaram resultados com perspectivas de gran-des avanços neste campo. Associando fatores neurotróficos exógenos com múltiplos enxertos de nervos periféricos conectando tratos ascendentes e descendentes com suas respectivas áreas sinápticas na substância cinzenta medular, obtiveram recrutamento significante de axônios longos (por exemplo, neurônios piramidais de córtex motor com lesão de seus axônios em nível toracolombar), resultando em recuperação parcial da motricidade funcional distal à lesão. Esse modelo, combinando intervenções cirúrgicas com fatores neurotróficos exógenos no reparo da medula espinal, abre novas perspectivas para o estudo da regeneração axonal funcional no trauma raquimedular.
Os avanços recentes justificam a necessidade de encorajar trabalhos experimentais no campo da regeneração da medula espinal em nosso meio. É possível antever que a combinação de várias estratégias possa viabilizar, em futuro próximo, a recuperação funcional, ainda que parcial, de pacientes paraplégicos(6).
ABORDAGENS DE RECUPERAÇÃO DA MEDULA ESPINAL LESADA
Apesar de a incidência do trauma raquimedular ter-se estabilizado em vários países desenvolvidos, como Austrália, Estados Unidos, Canadá, Alemanha e Escandinávia, há ain-da grande custo de vidas, sofrimento humano e repercussões econômicas. Sua incidência pode variar de nove casos/mi-lhão na Dinamarca a até 49 casos/milhão no Japão, mesmo com excelentes programas de prevenção(18). Nos países em desenvolvimento, como o Brasil, esses índices são provavelmente elevados.
Uma vez ocorrida a lesão primária, poucos recursos cirúrgicos e farmacológicos estão atualmente disponíveis e nenhum é capaz de reverter totalmente os danos da lesão inicial. A terapêutica cirúrgica limita-se a descompressão da medula espinal, retirada de fragmentos e estabilização da coluna vertebral(53). Farmacologicamente, drogas moduladoras das respostas endógenas à lesão estão sendo progressivamente introduzidas, a fim de melhorar o potencial de recuperação funcional desses pacientes(8,22,66). Essas drogas visam interromper os mecanismos fisiopatológicos de lesão neuronal secundária(2,13,49).
O fluxo sanguíneo da medula espinal, como o fluxo cerebral, é auto-regulável pelas tensões de oxigênio e dióxido de carbono(31). Após a lesão medular, há perda dessa auto-regu-lação e hipotensão responsável por parte da resposta isquêmica que acomete esse órgão. A substância cinzenta medular apresenta lesões irreversíveis pela isquemia em menos de uma hora do trauma devido a sua alta taxa metabólica. A substância branca da medula espinal, formada pelas grandes vias ascendentes sensitivas e descendentes motoras, pode resistir a até 72 horas de isquemia(35). O uso de drogas específicas pode prevenir a lesão tardia dos feixes de fibras da substância branca medular(26,56). Esses dados permitem caracterizar o trauma da medula espinal como urgência médica, exigindo terapêutica rápida, à semelhança do que ocorre atualmente com o infarto do miocárdio.
Soma-se à lesão física primária, irreversível atualmente, uma cascata de mediadores endógenos que causam destruição progressiva da medula espinal. Dentro de uma hora após a lesão, há a presença de infarto local e hemorragia na substância cinzenta, com liberação de aminoácidos excitatórios, acúmulo de opióides endógenos, liberação de radicais livres e peroxidação lipídica. Esses fatores desencadeiam a perda da auto-regulação do fluxo sanguíneo, o que leva a quadro de isquemia devastador(2,35,49).
Progressos consideráveis têm ocorrido no tratamento farmacológico do trauma medular agudo. O recente National Spinal Cord Injury Study (NASCIS) mostrou que altas doses de metilprednisolona, administradas até oito horas após a lesão, melhoravam a recuperação neurológica(6). Seu principal mecanismo de ação está na inibição da peroxidação lipídica. Além desse mecanismo antioxidativo, há retarde da degeneração axonal e reversão do acúmulo de cálcio intracelular, impedindo a ativação de mecanismos de apoptose neuronal(22). O NASCIS 2 estabeleceu a metilprednisolona como terapia-padrão no tratamento do trauma raquimedular agudo(8). Muitas outras drogas também demonstraram seus benefícios em modelos animais, incluindo outros inibidores da peroxidação lipídica, inibidores de receptores opiáceos e bloqueadores de canais de cálcio, entre outros(50). O tirilazade, por exemplo, é droga que, em modelos animais, mostrou ser 100 vezes mais potente que a metilprednisolona na inibição da peroxidação lipídica, sendo também capaz de aumentar o fluxo sanguíneo medular após 30 minutos de sua administração e reverter a isquemia(30).
Nas lesões medulares crônicas também foram obtidos gran-des progressos. O gangliosídeo GM-1, substância presente em grandes quantidades no tecido nervoso, demonstrou-se recentemente ser eficiente na recuperação de pacientes crô-(25,68). Administrado nas 48-72 horas após o trauma, apresenta ação neuroprotetora, causada por bloqueio seletivo da entrada de cálcio para o interior dos neurônios presentes no local da lesão(26). A administração de GM-1, associada à fisioterapia, melhorou a atividade motora em pacientes com trauma medular crônico(72).
Terapias não regenerativas para a lesão medular crônica continuam a ser desenvolvidas. Drogas como a 4-aminopiri-dina e baclofem, respectivamente, bloqueadores de canais de potássio e de receptores GABAégicos, resultam na melhora da condução nervosa em axônios desmielinizados(50). Uma onda de destruição mais tardia que acomete a medula espinal traumatizada é mediada pela ativação das células microgliais que, após lesões do SNC, adquirem estado fagocítico e liberam radicais livres e protease, substâncias importantes nos mecanismos de morte neuronal e desmielinização dos axônios(3,28). Os axônios desprovidos de seus revestimentos mielínicos perdem a capacidade de transmitir impulsos nervosos pela medula espinal.
Um último ponto importante a ser considerado é a morte apoptótica de grande população neuronal após o trauma medular, que pode ser prevenida com o uso de fatores neurotró-(15,34,40,48). Estudos experimentais mostraram que a transecção dos axônios do nervo ciático em ratos neonatos leva a perda de até 50% das células sensitivas a ele relacionadas. Essa morte neuronal pôde ser evitada em grande parte pela introdução exógena de fatores neurotróficos, como o NGF, entre outros(48). Motoneurônios também podem ser salvos da morte apoptótica após axotomia pelo uso de fatores como o BDNF e NT-4/5(23). Estudos experimentais com transecção de axônios da coluna dorsal (fascículos grácil e cuneiforme) da medula espinal revelaram também a ocorrência de morte neuronal parcial de seus neurônios sensitivos de origem nos gânglios espinais(40). Os fatores neurotróficos têm ação protetora predominantemente nas fases aguda e subaguda do trau-(34), pois expressam seus efeitos através de dois mecanismos principais: sobrevivência neuronal (efeito neurotrófico) e estimulação da formação e extensão de prolongamentos neuronais (efeito neurotrópico)(33,69). Ambos são essenciais nos processos de recuperação de reflexos viscerais, por exemplo, após o trauma medular. Contudo, o uso desses fatores é ainda basicamente experimental.
Apesar de o SNC adulto não ser capaz de regenerar-se espontaneamente, ele apresenta um mecanismo próprio para compensar em parte a perda neuronal: é a neuroplasticidade. Através desse fenômeno há remodelamento das conexões sinápticas remanescentes, com recuperação parcial de fun-(17,52,55). O uso do GM-1 em pacientes com lesões medulares crônicas tem demonstrado, além do efeito neuroprotetor na fase aguda, efeito estimulador a longo prazo de regeneração neuronal (a exemplo da formação de neuritos in vitro)(66), maximizando a resposta de recuperação por mecanismos de neuroplasticidade(24).
CONCLUSÕES
O trauma raquimedular agudo deve ser considerado como emergência médica; não somente pelas outras graves lesões corporais causadas pela violência do impacto do trauma, mas também quanto à preservação do maior número possível de neurônios íntegros e axônios remanescentes na medula espinal atingida. Trabalhos experimentais demonstraram que axônios íntegros, mesmo que poucos, podem propiciar condições de marcha ao paciente, pois somente 10% de axônios íntegros são necessários para o estabelecimento de marcha funcional(76). Mesmo que esse número não possa ser preservado pela gravidade da lesão primária, a integridade de arcos reflexos viscerais, como vesical, sexual e intestinal, já representa grande melhora na qualidade de vida do paciente. A administração de altas doses de metilprednisolona nas primeiras oito horas e GM-1 nas 48-72 horas após o trauma constitui terapia-padrão, segundo o estabelecido pelo estudo NASCIS 2(8). Outras drogas, como tirilizade e 4-aminopiri-dine, estão sob investigação clínica no NASCIS 3.
Para o lesado crônico, no momento, há somente perspectivas de intervenções regenerativas, pois o limiar de recuperação plástica neuronal parece estar esgotado. Para esses, como para todos os que lutam para contornar os obstáculos biológicos dessa situação extremamente incapacitante, cabe, no fim deste século, um lema que inspirou um grande investigador a desvendar parte dos conceitos básicos de neurorregeneração: “Não há temas esgotados, mas pesquisadores esgotados no tema” (Cajal, 1928).
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