ESTUDO COMPARATIVO DO USO DE MELOXICAM POR VIA INTRA-ARTICULAR E SISTÊMICA NO CONTROLE DA OSTEOARTRITE EXPERIMENTALMENTE INDUZIDA EM JOELHO DE COELHOS

a Programa de Pós-graduação em Ciência Animal, União Pioneira de Integração Social, Brasília, DF, Brasil
b Disciplina de Anatomia dos Animais Domésticos, Curso de Medicina Veterinária, Faculdade de Jaguariúna, Jaguariúna, SP, Brasil
c Serviço de Ortopedia e Neurologia, Hospital Veterinário, Faculdade de Jaguariúna, Jaguariúna, SP, Brasil
d Curso de Medicina Veterinária, União Pioneira de Integração Social, Brasília, DF, Brasil
e Centro de Diagnóstico Diagnopet, Brasília, DF, Brasil
f Programa de Pós-Graduação em Medicina Veterinária, Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho, São Paulo, SP, Brasil
g Disciplina de Anestesiologia, Curso de Medicina Veterinária, União Pioneira de Integração Social, Brasília, DF, Brasil
h Serviço de Anestesiologia, Hospital Veterinário, União Pioneira de Integração Social, Brasília, DF, Brasil
i Disciplina de Cirurgia, Curso de Medicina Veterinária, União Pioneira de Integração Social, Brasília, DF, Brasil
j Serviço de Ortopedia e Neurologia, Hospital Veterinário, União Pioneira de Integração Social, Brasília, DF, Brasil

A osteoartrose é o processo de envelhecimento mais comum entre mamíferos.1 Também conhecida como doença articular degenerativa (DAD), é caracterizada por ter um caráter não infeccioso e degenerativo, que provoca a destruição da cartilagem articular e leva à deformidade da articulação, por causa de distúrbio na diferenciação celular normal.2-4 Embora classificada como não inflamatória, um processo inflamatório contínuo de baixo grau se associa com a DAD e leva à osteoatrite.4

A etiologia do processo degenerativo inicia-se com o envelhecimento, porém as doenças inflamatórias ou infecciosas que destroem a estrutura cartilaginosa ou os traumas que envolvem a cartilagem podem precipitar a osteoartrose.2 O processo é caracterizado por progressiva erosão da cartilagem articular e leva à diminuição do espaço articular, à esclerose subcondral, à formação de osteófitos marginais, a cistos subcondrais e à inflamação sinovial, o que resulta em dor e redução de função.5

Os objetivos da terapia para osteoartrite são diminuir a dor e manter ou melhorar a função articular. Nestes últimos anos numerosos estudos têm investigado o potencial da função dos anti-inflamatórios e condroprotetores no reparo da cartilagem articular, no controle da reação inflamatória e na desaceleração do processo degenerativo.3

Os anti-inflamatórios não esteroidais são os fármacos mais usados para aliviar a dor em períodos curtos e longos de tempo. Contudo, cuidados devem ser tomados em virtude dos possíveis efeitos adversos, tais como problemas gastrointestinais, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade.6-10

Com o enfoque no processo de reparação da cartilagem, objetivou-se estudar, por meio da técnica de trocleoplastia por abrasão, as alterações morfológicas e o remodelamento do tecido cartilaginoso observados na osteoatrite experimental induzida em coelhos e analisar o uso de um anti-inflamatório não esteroidal, o meloxicam, diretamente sobre o alvo, via intra-articular, o que proporciona uma via opcional que

minimiza possíveis efeitos adversos causados pela via sistêmica. Material e método

Foramusados 35 coelhos (Oryctolagus cuniculus) hígidos, ambos os sexos, linhagem Nova Zelândia, com peso entre 1 kg e 2 kg e 90 dias, submetidos a exame clínico geral, ortopédico e laboratorial. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética de Uso de Animais da Upis, sob o protocolo 02/10.

Os coelhos foramseparados aleatoriamenteemquatro grupos. E para a feitura do procedimento cirúrgico padronizou-se a articulação fêmuro-tíbio-patelar direita.

Grupo Controle (GC-): não operado, com cinco animais. Grupos tratados, com 10 animais cada, subdivididos de acordo com a via de administração da medicação antiinflamatória e o período de pós-operatório, de sete ou 30 dias:

Grupo Sistêmico (GS): via de administração da medicação anti-inflamatória subcutânea, com cinco animais submetidos ao pós-operatório de sete dias (GS7) e cinco animais, de 30 dias (GS30).

Grupo Intra-Articular (GIA): via de administração da medicação anti-inflamatória intra-articular, com cinco animais submetidos ao pós-operatório de sete dias (GIA7) e cinco animais, de 30 dias (GIA30).

Grupo Controle Positivo (GC +): sem medicação anti-inflamatória, com cinco animais submetidos ao pósoperatório de sete dias (GC+7) e cinco animais, de 30 dias (GC+30).

Os coelhos receberam como medicação anestésica a cetamina (30 mg/kg, IM) e a xilazina (5 mg/kg, IM), juntas, além da anestesia na região epidural lombo-sacra com aplicação de lidocaína 2% (0,3 mL/kg).

Para a indução experimental de osteoartrose, empregou-se a técnica de trocleoplastia por abrasão. O acesso cirúrgico foi feito por abordagem lateral da articulação do joelho descrita por Fossum.4 A patela foi deslocada e promoveu a exposição da tróclea femoral. O joelho foi flexionado e, com auxílio de uma fresa esférica de 2mm de diâmetro, acoplada a uma microrretífica de alta rotação, fez-se o procedimento de trocleoplastia, por meio do aprofundamento do sulco troclear até o osso subcondral, o que evitou danificar as bordas trocleares e a cartilagem articular adjacente.

Durante o procedimento cirúrgico, após fechamento de cápsula e retináculo, os animais do grupo intra-articular (GIA) receberam meloxicam, na dose única de 0,5 mg/kg, por via intra-articular.

Nos animais do grupo sistêmico (GS) foi administrado meloxicam, na dose de 0,2 mg/kg, via SC, a cada 24 horas, durante três dias consecutivos.

Em todos os animais operados foi administrada, como antibioticoterapia profilática, associação de penicilinas e diidroestreptomicinas na dose de 50.000 UI/kg, via IM, a cada 48 horas (três aplicações), e como analgésico, foi administrado cloridrato de tramadol, na dose de 4,0 mg/kg, via SC, a cada 12 horas, durante três dias consecutivos, conforme Lichtenberger.11 Nos períodos preestabelecidos de sete e 30 dias de pósoperatório, os animais foram avaliados para descrição das alterações macroscópicas de articulação e coleta de amostras para análise histológica. Os animais foram anestesiados com cetamina (30 mg/kg, IM) e xilazina (5 mg/kg, IM) e submetidos a eutanásia com aplicação de sobredose de tiopental sódico a 2,5% e cloreto de potássio a 19,1%, de acordo com as normas recomendadas para o uso de animais em pesquisas científicas.12

As epífises distais do fêmur foram coletadas e armazenadas em frascos individuais com solução tamponada de formaldeído a 10% à temperatura ambiente para avaliação histológica.

Na análise histopatológica, coradas pelos métodos de hematoxilina-eosina (HE) e tricrômico de gomori (TG), a resposta biológica foi determinada em função do processo de

Figura 1 - Fotografia de joelho direito de animal do GC-,
sem alterações, com superfície articular lisa, brilhante, sem
alterações de relevo.

reparação da cartilagem e das mudanças inflamatórias na articulação. Por meio de um estudo cego, os resultados foram avaliados por meio de graduação histológica em tabelas de escores modificadas de estudos anteriores conduzidos por Oliveira13 e Saricaoglu et al.14

Para avaliação dos dados não paramétricos da análise histológica da morfologia celular e da reação inflamatória articular usou-se o teste Mann Whitney Rank Sum, para comparação entre os grupos. Todas as comparações foram feitas no nível de 5% de significância (p = 0,05). Para tanto usou-se o software estatístico SigmaStat paraWindows versão 3.0.1.

Para as demais avaliações dos dados, obtidos nas análises macroscópicas e histológicas, usou-se a forma descritiva.

Resultados

Avaliou-se o sulco troclear de grupo controle negativo (GC-), no qual não foramverificadas alteraçõesemsuperfície (fig. 1A) como forma de comparação macroscópica.

Após sete dias de pós-operatório foi possível fazer as seguintes observações macroscópicas nos grupos avaliados:

Em quatro animais do grupo GC+ 7 (4/5, 80%) foram observadas áreas de irregularidade no tecido de reparação e bordas avermelhadas na transição com a cartilagem adjacente (fig. 2A),
Aspecto que foi observado também em três animais do grupo GS7 (3/5, 60%) e em um animal do grupo GIA7 (1/5, 20%).
Em três animais do grupo GIA7 (3/5, 60%) e emdois animais do grupo GS7 (2/5, 40%), essas áreas de irregularidade no tecido de reparação apresentavammenor área de hiperemia e tecido esbranquiçado nas extremidades da lesão (fig. 2B). Após 30 dias foi possível fazer a seguinte observação macroscópica nos grupos avaliados:
Menos irregularidades no tecido de reparação, que manteve uma continuidade com a cartilagem normal adjacente em quatro animais do grupo C+ 30 (4/5, 80%), em todos os animais do grupo GS30 (5/5, 100%) e emquatro do grupo GIA30 (4/5, 80%) (fig. 3).

Durante a avaliação microscópica da cartilagemarticular foi possível fazer as seguintes observações:

Figura 2 - (A) Fotografia da região da trocleoplastia do joelho direito de um animal do GC+ 7, com áreas de irregularidade
no tecido de reparação e borda avermelhada na transição com cartilagem normal adjacente (seta). (B) Fotografia da região
de trocleoplastia do joelho direito de um coelho do GIA7, com áreas de irregularidade no tecido de reparação sem áreas
de hiperemia (seta branca) e apresentando tecido esbranquiçado nas extremidades da lesão (seta tracejada).

Nos animais do grupo GC-(5/5, 100%), o sulco troclear apresentou-se recoberto por tecido cartilaginoso do tipo hialino, com ausência de células inflamatórias.

Quatro animais do grupo GC+ 7 (4/5, 80%) e um animal do grupo GS7 (1/5, 20%) apresentaram reação inflamatória suave a moderada na área do sulco troclear, com deposição intensa de tecido conjuntivo fibroso e irregularidade da superfície, congestão e edema, além de pequeno número de neutrófilos (fig. 4A).
Em dois animais do grupo GS7 (2/5, 40%) e três animais do grupo GIA7 (3/5, 60%) observou-se reação inflamatória mínima, com leve congestão e edema, áreas de intensa hemorragia e ausência de tecido cicatricial na região do sulco troclear onde foi feita a trocleoplastia (fig. 4B). Os demais animais apresentavam reação inflamatória suave a moderada, com presença de neutrófilos e macrófagos, além de deposição de tecido fibrocartilaginoso corado com hematoxilina e eosina (HE) (fig. 4C), e melhor observada nas lâminas coradas com o tricrômico de Gomori (TG) (fig. 5D).

Ainda durante a avaliação microscópica da cartilagem articular, agora dos animais que passaram por 30 dias de pós-operatório, foi possível fazer as seguintes observações:

Figura 3 - Fotografia da região de trocleoplastia de um
animal de GS30, com superfície regular do tecido de
reparação, mantendo uma continuidade com a cartilagem
normal adjacente (seta pontilhada).

Em quatro animais do grupo C+ 30 (4/5, 80%) constatou-se reação inflamatória mínima, com leve congestão e edema, presença de cartilagem hialina e pouca fibrocartilagem (fig. 5A).
Quatro animais dos grupos GS30 e GIA30 (4/5, 80%) não apresentaram mais células inflamatórias e apenas presença de cartilagem hialina, corada por meio de HE (fig. 5B) e TG, o que evidencia a desorganização do colágeno (fig. 5C).

Ao fazer a comparação estatística entre grupos com sete dias de pós-operatório não houve diferença significativa (p= 0,05). Porém, ao compararem-se os animais com 30 dias, constatou-se uma maior reação inflamatória do grupo controle operado (GC + 30) em relação ao grupo que recebeu medicação sistêmica (GS30) (tabela 1).

Em adição, constatou-se que também ocorreumudança na reação inflamatória significativa (p = 0,05) na comparação dos coelhos que receberam meloxicam sistêmica e que passaram por um pós-operatório de sete dias (GS7) em relação aos animais submetidos a um pós-operatório de 30 dias (GS30). Na comparação da morfologia celular, ocorreu significativa alteração quando comparados os coelhos que receberam meloxicam sistêmica e que passaram por um pós-operatório de sete dias (GS7) em relação aos animais submetidos a um pós-operatório de 30 dias (GS30) (tabela 2).

Discussão

Este estudo tem por característica ter sido conduzido com o uso da via intra-articular em um modelo de osteoartrite experimental em coelhos, por meio da trocleoplastia por abrasão cartilaginosa, por tratar-se de uma via com poucos relatos na medicina veterinária.

Na avaliação histopatológica do sulco troclear, notou-se que no grupo GC+ 7 a cartilagem hialina da superfície articular foi substituída por um tecido conjuntivo de estrutura delicada, ricoemfibroblastos,comdeposição de colágeno imaturo, do tipo III, e numerosos vasos sanguíneos, com presença de reação inflamatória de leve a moderada. O que confirma o fato de que a cartilagem articular perde sua natureza homogênea e é rompida e fragmentada, com fibrilação. Nesse

Figura 4 - Fotomicrografia da área de transição entre sulco troclear lesionado (SL) e tecido cartilaginoso (TC) adjacente.
(A) Em coelho do grupo GC+ 7. Observar a intensa formação de tecido conjuntivo fibroso (TF) com lacunas subcondrais.
(B) Em coelho do grupo GIA7. Observar a ausência de formação de tecido reparador na área do sulco lesionada (SL) e intensa
hemorragia (h). (C) Em coelho do grupo GS7 com formação de fibrocartilagem (FC) e reação inflamatória suave (discreta).
Observar presença de células mononucleares (seta) e neovascularização (neo). (HE. 40X). (D) Em coelho do grupo GS7,
mostrando irregularidade, com áreas preenchidas por fibrocartilagem (FC). Observar área de neovascularização (neo) (TG.
40x).

sentido, Silva15 também descreve a presença de tecido intensamente vascularizado, com alto conteúdo celular e tecido conjuntivo denso cobrindo a área do sulco troclear lesionada.

Corroborando Souza et al.,16 foi observada na avaliação macroscópica a presença de irregularidades e áreas avermelhadas nas bordas da lesão, que confirmam que o tecido articular é avascular e a reação inflamatória mediada por vasos sanguíneos inicia-se no tecido subjacente.

A coloração histoquímica da matriz para proteoglicanos é desigual e a linha de separação entre a cartilagem calcificada e a zona radial é invadida por capilares.5 Por isso deve-se ressaltar que o osso subcondral foi acessado no procedimento de trocleoplastia, fonte primária para o desenvolvimento de tal resposta. Dessa forma, as células promotoras tiveram acesso à lesão e proporcionaram a formação de tecido composto por fibrocartilagem. O achado reflete uma reparação tecidual inadequada, uma vez que a expressão de colágenos I e III

Figura 5 - Fotomicrografia da área de transição entre sulco troclear lesionado (SL) e tecido cartilaginoso (TC) adjacente. (A) De um coelho do grupo GC+ 30. Observar a continuidade dos tecidos, com intensa formação de tecido cartilaginoso (c). (B) De um coelho do grupo GIA30. Observar continuidade dos tecidos (HE. 40x). (C) Em coelho do grupo GS30, com formação de tecido cartilaginoso (TC). Observar desorganização do colágeno (c) (TG. 40x).

normalmente não se encontra presente no tecido cartilaginoso, como também observado por Velosa et al.17 e Rossi.18

A fibrocartilagem ou cartilagem fibrosa é um tecido de transição e apresenta propriedades, funcionais e estruturais, entre o tecido conjuntivo denso e a cartilagem hialina. Como citado por Ghivizzani et al.19 e Oliveira,13 a fibrocartilagem, embora resistente a tensões, caracteriza-se pela presença de colágeno I. Portanto, a formação de fibrocartilagem observada é indesejada, por alterar as propriedades estruturais e biomecânicas da articulação.

Embora o crescimento desse tipo de tecido também tenha sido encontrado em alguns animais dos grupos que passaram por intervenção cirúrgica (GS7 e GIA7), o que mais chamou a atenção foi que em dois animais do grupo GS7 (2/5, 40%) e em três animais do GIA7 (3/5, 60%) além de não terem sido encontradas células inflamatórias, o local apresentava microscopicamente apenas áreas com ausência de tecido cicatricial na área da trocleoplastia, sem sinais de reparo do tecido, macroscopicamente observadas como áreas irregulares e tecidos esbranquiçados. Isso leva à conclusão de que, independentemente da via de administração, a presença do anti-inflamatório bloqueou a metabolização do ácido araquidônico pela via da COX-2 e impediu a produção de prostaglandinas e seus metabólitos inflamatórios, consequentemente, na reparação tecidual, como também foi verificado em experimento de Marchionni et al.20

As integrinas, que constituem uma das principais famílias de receptores de superfície celular, participam da migração dos neutrófilos pela ligação dessas células à parede dos vasos, o que possibilita sua diapedese. Porém, como as integrinas são inibidas pela ação dos medicamentos derivados dos oxicans, há redução de células polimorfonucleares, evidentes na presente investigação, o que confirma o que a literatura diz sobre o meloxicam ser um anti-inflamatório não esteroide preferencialmente seletivo para a COX-2 e demonstra sua capacidade de inibir a inflamação na fase aguda.20

Essas células são responsáveis pela absorção da fibrina do coágulo, sintetizam fatores de crescimento que são quimiotáticos e mitogênicos para as células endoteliais presentes na periferia da lesão e promovem migração e formação de novos vasos. Por isso a diminuição desses fatores de crescimento diminui também o reparo celular, uma vez que o processo de cicatrização necessita passar inicialmente pela fase de inflamação, para que o tecido necrosado seja fagocitado e fibroblastos sejam recrutados para iniciar a cascata de cicatrização, para então passar pelas fases de proliferação, diferenciação e maturação tecidual.21,22

Na mesma análise, porém agora dos animais submetidos a 30 dias de pós-operatório, não houve diferença significativa estatística entre os grupos operados em relação ao controle positivo (GC + 30), quando comparado à reparação tecidual,umavez queemgrande parte dos animais dos grupos GC+ 30, GS320, GIA30 observou-se a presença de grande quantidade de cartilagem hialina e pouca fibrocartilagem, embora ainda apresentassem desorganização do colágeno corada pelo tricrômico. Mas com significativa diferença entre grupo medicado e controle positivo quanto à reação inflamatória, pois a celularidade observada na histologia dos animais medicados encontrava-se visivelmente menor.

Sabe-se que a cartilagem articular é um tecido esparsamente celular, cujas características bioquímicas refletem principalmente a composição da matriz extracelular. Essa é formada por colágeno tipo II e proteoglicanos, esse

responsável pela rigidez e pela elasticidade do tecido. Macroscopicamente é um tecido liso e brilhante.5 Observações que puderam ser feitas na avaliação da macroscopia e da microscopia da lesão. Tais achados demonstram que o uso do anti-inflamatório, em longo prazo, permitiu um bom reparo da cartilagem sem que houvesse diferença significativa entre o grupo controle ou entre os de via sistêmica e intra-articular, porém sem que uma reação inflamatória continuasse existente. Na medida em que as prostaglandinas inflamatórias estão

presentes em menores concentrações, o aumento da permeabilidade vascular e a agressão tecidual que esses mediadores provocam são minimizados pela ação do medicamento. Essa atuação, portanto, favorece a fibrogênese e torna a matriz extracelular dos animais submetida à ação do meloxicam mais rica de células e organizada em fibras colágenas no local da lesão.20

Com a união dos dados dos grupos e dos períodos estudados, a análise das variáveis relativas à inflamação aguda e crônica e ao reparo, nos quatro grupos estudados, evidenciouse que houve controle da reação inflamatória aguda (sete dias de pós-operatório) pelo meloxicam, independentemente da via de administração. Após 30 dias de pós-operatório, esse controle da reação inflamatória foi mantido, o que permitiu de forma satisfatória a reparação do tecido cartilaginoso da articulação fêmoro-tíbio-patelar.

Sabe-se que muitos pacientes submetidos a cirurgias articulares podem necessitar de uso prolongado de antiinflamatórios, porém seu uso por via sistêmica, mesmo na dose terapêutica, pode levar a reações adversas como hepatotoxicidade e principalmente distúrbios gastrointestinais, como descrito por Alencar et al.23

Uma única aplicação de meloxicam via intra-articular obteve resultado semelhante ao encontrado via sistêmica, por isso sugere-se seu uso racional como forma de pós-operatório imediato para cirurgias articulares.

Conclusão

Pela avaliação dos resultados obtidos no modelo experimental desta pesquisa, por meio de exames macroscópicos e histopatológicos, é possível concluir que o meloxicam é eficaz no controle do processo inflamatório articular, tanto por via sistêmica quanto por via articular, e permite remodelamento cartilaginoso, em modelo experimental, em coelho. Com isso, o trabalho contribui para o avanço do conhecimento e permite vários novos questionamentos e novas propostas de um tratamento anti-inflamatório local.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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