Tratamento multidisciplinar do osteossarcoma*

O osteossarcoma é definido pela OMS como um tumor maligno caracterizado pela formação direta de tecido ósseo ou osteóide pelas células tumorais malignas(22).

Corresponde a 20% das neoplasias ósseas primárias malignas, com incidência de três casos novos por milhão de habitantes por ano(5,9,25). Atinge, principalmente, indivíduos entre a primeira e terceira décadas da vida em 75% dos casos, com um pico maior ao redor dos 15 anos. Apresenta freqüência maior no sexo masculino e localização na extremidade distal do fêmur e proximal da tíbia(5,9,22).

O tratamento dos pacientes portadores de osteossarcoma até o início dos anos 70 era basicamente a amputação, sem a possibilidade de terapias adjuvantes; esses pacientes evoluíam rapidamente com metástases pulmonares e a sobrevida era de apenas 20%(4,5,15,25). Entretanto, com os progressos nos métodos diagnósticos por imagem e, principalmente, com o desenvolvimento de novos protocolos de poliquimioterapia para o osteossarcoma a partir de 1973, a sobrevida tem aumentado significativamente para 70% e, conseqüentemente, a cirurgia com preservação dos membros é realidade em 60% (2,6,13,14,16,23). Vários estudos comprovam a eficácia da quimioterapia no osteossarcoma, porém ainda existem problemas com a toxicidade das drogas utilizadas e com os altos custos do tratamento(11). Apesar de os novos protocolos de quimioterapia neo-adjuvante aumentarem consideravelmente a resposta, avaliada pelo grau de necrose tumoral, ainda não é possível determinar quais pacientes serão bons ou maus (2,11,12,18,20,21,26). O objetivo do presente estudo é avaliar o impacto do tratamento com quimioterapia, pré e pós-operatória, e cirurgia na sobrevida desses pacientes.

CASUÍSTICA E MÉTODO

No período de 1992 a 1997 foram tratados no Centro Infantil Boldrini 26 pacientes portadores de osteossarcoma de alto grau de malignidade, das extremidades e não metastáticos ao diagnóstico. Foram excluídos do presente estudo os casos metastáticos ao diagnóstico, os multicêntricos, os localizados no esqueleto axial e aqueles que perderam seguimento.

Dezessete (65,4%) eram do sexo masculino e nove (34,6%), do feminino, com idade variando de três a 23 anos (média de 11,7 anos); 20 (76,9%) pacientes eram da raça branca. Quanto à localização das lesões no esqueleto, 15 (57,7%) acometiam o fêmur, seis (23,1%) a tíbia, três (11,5%) o úmero e dois (7,7%) a fíbula.

Todos os pacientes apresentavam dor como sintoma principal, associado ao aumento de volume local em 15 (57,7%) casos e perda de peso em cinco (19,2%). O tempo médio dos sintomas prévios ao diagnóstico foi de quatro meses; 16 (61,5%) apresentavam queixas entre um e cinco meses. Dois pacientes com tumores na extremidade distal do fêmur fo-ram admitidos com fratura patológica.

Dezenove (73,1%) pacientes foram submetidos a biópsia por agulha e sete (26,9%) vieram encaminhados com biópsias incisionais. Em relação ao tipo histológico, houve predominância do osteoblástico em 17 (65,4%) casos. Os casos foram estadiados segundo o sistema de estadiamento idealizado por Enneking et al.(10): todos eram tumores estádio IIB.

Após o estadiamento e a confirmação histológica, os pacientes iniciavam o protocolo de quimioterapia pré-operató-ria (neo-adjuvante), que consiste de cinco ciclos utilizando ifosfamida alternada com cisplatina associadas à adriamicina. Na semana 15 do tratamento os pacientes foram submetidos à cirurgia, conservadora ou ablativa, conforme os parâmetros de ressecabilidade do tumor com margens cirúrgicas adequadas para tumores de alto grau de malignidade, as opções do método de reconstrução do membro acometido e a idade do paciente. A decisão final para a indicação ou não de uma cirurgia conservadora surgiu do resultado de avaliação conjunta do cirurgião, patologista, radiologista e oncologista. Após a cirurgia, na semana 17 reiniciava-se o protocolo de quimioterapia pós-operatória (adjuvante), que consiste no emprego de ifosfamida alternada com cisplatina associadas ao etoposide por sete ciclos no período de 1992 a 1994 e por quatro ciclos de 1994 a 1997 (ifosfamida - 1.800mg/m2/dia-5 dias; cisplatina - 120mg/m2/dia; adriamicina - 25mg/m2/ dia-3 dias; etoposide - 100mg/m2/dia-5 dias).

Dezesseis (61,5%) pacientes foram submetidos a cirurgia conservadora e 10 (38,5%), amputados. Em relação às cirurgias conservadoras, 10 pacientes foram submetidos a ressecção em bloco e reconstrução com próteses não convencionais, cinco a ressecção em bloco e reconstrução com autoenxerto de fíbula livre e um a ressecção em bloco sem reconstrução.

As peças ressecadas foram encaminhadas à patologia com objetivo de confirmar o diagnóstico e seu tipo histológico predominante, avaliar a qualidade das margens cirúrgicas e o tamanho do tumor.

O grau de necrose tumoral induzido pela quimioterapia pré-operatória foi avaliado segundo os critérios de Huvos et (12,20) modificados, que levam em consideração a percentagem de necrose encontrada na peça ressecada: grau I-II, abaixo de 95%, e grau III-IV, acima de 95%.

Análise estatística
Para avaliar a taxa de sobrevida global e os fatores prognósticos foram construídas as curvas de Kaplan-Meier, comparadas pelo Teste Log-Rank(1,8). O nível de significância adotado foi de 5% (0,05*).

RESULTADOS

A sobrevida global no presente estudo foi de 76,9%, com seguimento médio de 36 meses (mínimo de 3 - máximo de 75 meses) (figura 1); a sobrevida livre de doença foi de 61,5%.

Em relação à resposta ao tratamento quimioterápico, 18 (69,2%) pacientes foram bons respondedores, com grau IIIIV de necrose na peça tumoral e oito (30,8%), maus respondedores, com grau I-II de necrose.

Quanto à qualidade, as margens cirúrgicas obtidas foram radicais em três, amplas em 21 e marginais em dois.

Em relação ao tamanho do tumor, considerando o valor de seu maior eixo no estudo da peça ressecada, foi menor que 10cm em 18 (69,2%) casos e maior que 10cm em oito (30,8%).

Vinte (76,9%) pacientes estão vivos em remissão e seis (23,1%) foram a óbito, quatro por metástases pulmonares e dois por complicações do tratamento. Daqueles 20 pacientes vivos, três desenvolveram doença metastática pulmonar, fo-ram submetidos a metastasectomia e estão sem evidência de doença.

Tivemos apenas uma recidiva local (3,8%); ocorreu em um paciente portador de osteossarcoma da tíbia que recidivou 10 meses após a ressecção inicial, foi amputado e está atualmente sem evidência de doença.

Em relação às complicações, tivemos dois (7,7%) casos de infecção tardia em pacientes com tumores do fêmur distal submetidos à reconstrução com próteses não convencionais e que foram conseqüentemente amputados. Em relação às complicações do método reconstrutivo, dois pacientes evoluíram com quebra dos componentes da prótese e foram revisados; um paciente submetido a reconstrução com autoenxerto de fíbula evoluiu com retarde de consolidação e foi submetido a enxertia óssea.

Em relação à sobrevida dos pacientes, o grau de necrose tumoral (figura 2, p = 0,0305*) e o tipo de cirurgia (figura 3, p = 0,0181*) foram estatisticamente significativos; o tamanho do tumor (figura 4, p = 0,896) não foi significativo.

DISCUSSÃO

No presente estudo foram excluídos os pacientes metastáticos ao diagnóstico, aqueles com tumores localizados no esqueleto axial e os multicêntricos, considerando o pior prognóstico que estes apresentam, e com objetivo de manter uma amostra homogênea e assim avaliar o prognóstico.

Nossa casuística mostrou predominância pelo sexo masculino, acometendo pacientes principalmente na segunda década da vida. Quando avaliamos a localização das lesões no esqueleto, observamos que 21 (80,8%) pacientes apresentavam acometimento do joelho: extremidade distal do fêmur (15 casos) e proximal da tíbia (6 casos); estes achados são compatíveis com a literatura mundial e refletem a preocupação do cirurgião na escolha do método reconstrutivo a ser utilizado em caso da possibilidade de cirurgia com preservação do membro(4,5,14,24).

Em relação à história clínica, a dor e o aumento de volume local foram os principais sintomas dos pacientes (57,7%);
o tempo médio de início dos sintomas foi de quatro meses. Esses achados refletem a agressividade local do osteossarcoma e a importância do diagnóstico precoce. Dois pacientes foram admitidos com fratura patológica, ambos evoluíram com pobre resposta clínica à quimioterapia e foram conseqüentemente amputados; vários autores confirmam que os pacientes com fratura patológica apresentam pior prognóstico e índice maior de cirurgias ablativas(14,19,24). Porém, gostaríamos de lembrar que atualmente a fratura patológica não implica necessariamente amputação do membro; esses pacientes devem ser incluídos no protocolo e a indicação do tipo de cirurgia depende da possibilidade de ressecção do tumor com margens adequadas, diretamente relacionada com o grau de resposta à quimioterapia. O tipo histológico mais freqüente foi o osteoblástico (17/26 - 65,4%), compatível com a literatura e relacionado com melhor resposta ao tratamento quimioterápico(2,19): destes, 11 (64,7%) apresentaram grau III-IV de resposta.

Na instituição preconizamos a biópsia percutânea com agulha, considerando sua reconhecida eficácia e o baixo índice de complicações que apresenta; esta foi realizada em 19 (73,1%) casos. Os restantes sete (26,9%) casos vieram encaminhados com biópsias incisionais realizadas em outro serviço.

Em relação ao tratamento cirúrgico, é indispensável o estadiamento preciso da lesão e indiscutível a necessidade de obter margens cirúrgicas adequadas, amplas ou radicais, para controle local(2,4,7,14,24); as margens foram adequadas (amplas e radicais) em 24 pacientes e inadequadas (marginais) em dois. A escolha entre o tipo de cirurgia, conservadora ou ablativa, depende da possibilidade de obter margens cirúrgicas adequadas na ressecção, do comprometimento cutâneo e de estruturas neurovasculares, da idade do paciente e das opções do método reconstrutivo. Em nossa série, 16 (61,5%) pacientes foram submetidos a cirurgias conservadoras e 10 (38,5%) foram amputados. As cirurgias conservadoras foram mais freqüentes nos pacientes com tumores menores que 10cm e naqueles com boa resposta à quimioterapia pré-ope-ratória; em contrapartida, os pacientes amputados geralmente eram crianças de baixa idade, apresentavam tumores maiores que 10cm e com resposta pobre; esse fato confirma o motivo de os pacientes amputados apresentarem estatisticamente pior prognóstico na sobrevida (figura 3, p = 0,0181*).

Quanto ao método reconstrutivo utilizado, 10 pacientes foram reconstruídos com uso de próteses não convencionais devido ao acometimento metaepifisário pela neoplasia; cinco pacientes com acometimento metadiafisário foram reconstruídos com método biológico empregando auto-enxerto de fíbula livre e osteossíntese; e um caso daqueles dois de acometimento fíbular foi ressecado sem a necessidade de reconstrução. A idade do paciente influi na escolha do método reconstrutivo; considerando que a região do joelho costuma ser a mais acometida e é a responsável pelo maior crescimento do membro, e lembrando que a ressecção com mar-gens amplas é imperativa, nos pacientes com acometimento metaepifisário não é possível a preservação da placa de crescimento e, invariavelmente, a grande discrepância de comprimento é um problema sério. Em função disso, alguns autores preconizam a cirurgia ablativa em osteossarcomas, mesmo que ressecáveis, em pacientes na primeira década da vida imaturos esqueleticamente(2,14). Neste estudo, três crianças de baixa idade foram amputadas inicialmente por questões reconstrutivas, apesar de duas apresentarem boa resposta à quimioterapia pré-operatória.

Três pacientes apresentaram complicações do método reconstrutivo: dois casos de quebra dos componentes da prótese que justificaram revisões e um caso de retarde de consolidação após reconstrução biológica com auto-enxerto de fíbula livre, que foi conseqüentemente submetida à enxertia óssea. O considerável aumento na sobrevida desses pacientes, a melhora da função e da qualidade de vida nos últimos anos, têm elevado o número de falhas dos métodos reconstrutivos a longo prazo, principalmente os não biológicos, e justificado revisões(23,24).

Dois (7,7%) pacientes evoluíram com infecção; ambos haviam sido reconstruídos com uso de próteses não convencionais e foram amputados. Considerando que esses pacientes são submetidos a procedimentos cirúrgicos complexos e estão freqüentemente debilitados em conseqüência da quimioterapia, a infecção é um risco constante, que geralmente só é controlado com cirurgia ablativa(14).

Apenas um (3,8%) paciente desenvolveu recidiva local; ocorreu em um daqueles dois casos cujas margens cirúrgicas foram marginais; a paciente havia sido submetida a ressecção de um osteossarcoma de tíbia e reconstruída com autoenxerto de fíbula livre, recidivou distalmente e foi amputada. Esse índice é considerado baixo e semelhante ao de trabalhos na literatura que relatam freqüência ao redor de 10% de recidiva local em cirurgia conservadora (6,2% nesta série) e confirma que a qualidade das margens cirúrgicas é imperativa no controle local da doença(2,4,7,24).

A poliquimioterapia pré e pós-operatória, associada à cirurgia no tratamento do osteossarcoma de alto grau de malignidade, é de reconhecida eficácia(3,6,11-13,16-19,26). Com relação ao protocolo utilizado, a associação de cisplatina, adriamicina, ifosfamida e etoposide é eficaz no tratamento do os-teossarcoma(11); a não utilização do metotrexato em altas doses reduz consideravelmente os custos do tratamento, com reconhecida eficácia e toxicidade aceitável. Novas perspectivas baseiam-se na modificação do protocolo pós-operatório para três ciclos com a retirada do etoposide, diminuindo a toxicidade cumulativa, o risco de segunda neoplasia e os custos, sem modificação significativa na sobrevida desses pacientes.

Dezoito (69,2%) pacientes apresentavam tumores meno-res que 10cm, fato diretamente relacionado ao tempo de evolução dos sintomas: 16 (61,5%) casos apresentavam sintomas entre um e cinco meses. A correlação entre o tamanho do tumor e o prognóstico na sobrevida tem sido muito discutida na literatura, com resultados bastante contraditórios(2,14, 16,17,19,22); em nossa série o tamanho do tumor não foi estatisticamente significativo em relação à sobrevida (figura 4, p = 0,896), porém os tumores maiores que 10cm apresentam risco maior de cirurgia ablativa (75%) quando comparados com aqueles menores de 10cm (22,2%).

Vinte pacientes estão vivos em remissão no presente estudo, com seguimento médio de 36 meses, taxa de sobrevida global de 76,9% (figura 1), compatível com a literatura e considerada alta quando lembramos que se trata de neoplasia de alto grau de malignidade, cuja sobrevida era de 20% na década de 70(4,6,14,18,24). Quando excluímos os três pacientes que evoluíram com metástases pulmonares e aquele caso que desenvolveu recidiva local, a sobrevida livre de doença é de 61,5%. Seis pacientes evoluíram para óbito, quatro por doença metastática pulmonar, no tempo médio de 31 meses do diagnóstico; e os restantes dois óbitos ocorreram por complicações do tratamento quimioterápico: sepse e cardiotoxicidade.

É interessante que daqueles sete pacientes que desenvolveram metástases pulmonares, quatro apresentavam pobre resposta à quimioterapia pré-operatória, dois foram amputados e evoluíram para óbito, fato que confirma que o grau de resposta à quimioterapia pré-operatória influi diretamente na indicação do tipo de cirurgia e na sobrevida(3,4,12-14,16,18,21). Observamos que os pacientes submetidos a cirurgia conservadora apresentam estatisticamente sobrevida maior que a daqueles amputados (93,7% x 50%) (figura 3, p = 0,0181*). A presença de metástases está diretamente relacionada a pior prognóstico na sobrevida: daqueles sete pacientes metastáticos, quatro foram a óbito (57,1%).

O grau de necrose tumoral induzido pela quimioterapia pré-operatória é considerado o principal fator prognóstico (2,3,5,11-14,17-19,25,26), fato evidente em nossa série, quando observamos que apenas 16,6% (3/18) dos pacientes com resposta grau III-IV desenvolveram metástases, contra 50,0% (4/8) daqueles com resposta grau I-II. A sobrevida global foi influenciada diretamente pelo grau de necrose: 77,7% (14/18) naqueles grau III-IV e 50,0% (4/8) naqueles grau I-II (figura 2, p = 0,0305*). Em relação à sobrevida livre de doença, 77,7% (14/18) naqueles grau III-IV e 25% (2/8) naqueles grau I-II, achados que não deixam dúvidas quanto à relação direta entre o grau de resposta à quimioterapia e a sobrevida. Estudo mostrou que protocolos pré-ope-ratórios com mais de quatro ciclos apresentavam alto grau de necrose tumoral e número maior de cirurgias conservadoras quando comparados com aqueles que utilizavam até três ciclos(16); utilizamos neste estudo cinco ciclos, com excelente grau de resposta (69,2%) e prevalência de cirurgias conservadoras (61,5%).

Com o objetivo de melhorar a sobrevida dos pacientes com pobre resposta à quimioterapia pré-operatória, alguns auto-res realizaram estudos modificando o protocolo pós-opera-tório: os resultados se mostraram contraditórios em relação à sobrevida livre de doença; porém, eles acreditam na utilização de protocolos mais agressivos em pacientes maus respondedores com baixo grau de necrose, levando em conta os níveis de toxicidade aceitáveis(2-5,12,13,15,17,26).

Portanto, o grau de resposta avaliado pelo percentual de necrose tumoral induzido pela quimioterapia pré-operatória é o principal fator prognóstico na sobrevida dos pacientes, além de influir diretamente na possibilidade de cirurgia com preservação dos membros e, conseqüentemente, na qualidade de vida.

CONCLUSÕES

1) O protocolo de quimioterapia pré e pós-operatória utilizado associado a cirurgia adequada mostrou ser eficaz, proporcionando maior índice de sobrevida.

2) O grau de necrose tumoral induzido pela quimioterapia pré-operatória é estatisticamente o principal fator prognóstico na sobrevida.

3) O tamanho do tumor não mostrou significância estatística na sobrevida.

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