Osteossarcoma: tratamento e fatores prognósticos*

O osteossarcoma é um tumor agressivo, de crescimento rápido e que metastatiza precocemente. Caracteriza-se pela existência de células malignas do estroma com formação osteóide neoplásico, podendo também estar presente tecido cartilaginoso ou fibroso. Ocorre mais comumente na metáfise dos ossos longos, com predileção para ossos próximos ao joelho, mas pode acometer ossos da face, esqueleto axial e pelve. O osteossarcoma incide mais entre os 10 e 25 anos, tendo um segundo pico por volta dos 60 anos em condições predisponentes, como doença de Paget, osteogênese imperfecta, osteomielite crônica, infarto ósseo e irradiação prévia. Ao diagnóstico, os pacientes apresentam-se com dor, no início intermitente e de leve intensidade, tornando-se contínua e intensa, aumento visível e anômalo do osso, ou com fratura patológica. Metástases estão presentes em cerca de 10 a 20% dos pacientes ao diagnóstico, sendo que 85% delas localizam-se nos pulmões, constituindo-se o osso o segundo local preferencial. O sucesso do manejo do osteossarcoma requer cuidadosa coordenação de estudo do estadiamento, biópsia, cirurgia adequada, quimioterapia pré e pós-operatória e algumas vezes radioterapia.

FATORES PROGNÓSTICOS

Idade - A maioria dos trabalhos de revisão do tratamento do osteossarcoma, quando diagnosticado em idades abaixo dos dez anos, tem um prognóstico pior, assim como naqueles após os 40 anos. Provavelmente este fator esteja relacionado à incapacidade de tolerar a quimioterapia em altas doses e também ao fato de a biologia tumoral ser mais agressiva nesta idade(2,3).

Sexo - Em alguns estudos o sexo masculino tem-se mostrado como fator prognóstico melhor na sobrevida livre da doença(6).

Estadiamento - A detecção de metástases ao diagnóstico tem grande significância, porque somente 20 a 30% destes pacientes terão sobrevida livre de doença, mesmo com quimioterapia agressiva e ressecção de metástases macroscópicas pulmonares(7).

Localização - As lesões quando se apresentam próximas do esqueleto axial (tronco, pelve e coluna) têm pior prognóstico. Em alguns estudos multicêntricos o osteossarcoma localizado no úmero e fêmur tem pior prognóstico do que nos segmentos mais distais(1,3).

Tamanho - Recentes estudos mostraram que o volume com menos de 150cm3 desenvolveria poucas metástases, enquanto que nos acima disto chegariam a 40 a 60% de possibilidade(2,3).

Histologia -Alguns subtipos de osteossarcoma de alto grau, como o teleangectásico, teriam prognóstico um pouco melhor do que o osteoblástico e o condroblástico(3,13).

Resposta tumoral primária - Osteossarcomas localizados têm prognóstico melhor com quimioterapia pré-operatória na sobrevida livre de doença, por diminuir a possibilidade de micrometástases(2,5,10,12).

Resistência a drogas - A presença de células tumorais com genes de glicoproteína P indica resistência a múltiplas dro-gas utilizadas na quimioterapia, levando a um pior prognóstico de sobrevida(10).

Necrose tumoral - Este é até o momento o fator prognóstico mais importante de sobrevida livre de doença no osteossarcoma, sendo de 60 a 70% para a chamada boa resposta à quimioterapia pré-operatória com necrose tumoral acima de 90% e somente 30% para as respostas inferiores a 90%(17).

CLASSIFICAÇÃO DA RESPOSTA HISTOLÓGICA À QUIMIOTERAPIA NEO-ADJUVANTE SEGUNDO HUVOS

Grau 1 - Resposta inapreciável ou mínima (< de 50%).

Grau 2 - Resposta moderada, áreas de tumor osteóide acelular, necrose e/ou material fibrótico e áreas de tumor histologicamente viáveis.

Grau 3 - Resposta boa, predomínio de tumor osteóide acelular, necrose ou material fibrótico com poucos focos isolados de células tumorais viáveis.

Grau 4 - Resposta ótima, não se identificam células tumorais viáveis.

QUIMIOTERAPIA

Os protocolos com regimes de quimioterapia mais utilizados nos estudos revisados são de altas doses de metotrexato, doxorrubimicina e cisplatina. Outros protocolos utilizam outras drogas associadas às já mencionadas com vincristina, bleomicina, ciclofosfamida, ifosfamida e etopósido. Alguns estudos mostram que a mudança no protocolo original em pacientes que obtiveram < de 90% de necrose tumoral melhorou a sobrevida com o acréscimo de drogas mais agressivas, como ifosfamida e etopósido, no pós-operatório, assim como a alteração do número de ciclos e periodicidade. Vários autores defendem o uso de duas drogas contra o emprego de múltiplas drogas, pois teria vantagens significativas quanto à morbidade e toxicidade no tratamento.

RESISTÊNCIA TUMORAL E METÁSTASES

O intervalo de tempo livre de doença (RFI) superior a 24 meses parece ser fator importante a influir no prognóstico de sobrevida pós-recidiva com 40% de sobrevida em oito anos; em recidivas com tempo inferior a 24 meses teríamos só 7% de sobrevida em oito anos.

É necessário melhorar os métodos de detecção da doença micrometastática no pulmão e no sangue periférico, o mais precocemente possível. A tecnologia moderna aponta para a imuno-histoquímica, utilizando como marcadores anticorpos monoclonais(7,9).

Atualmente só dispomos de CT pulmonar e cintilografia esquelética.

PERSPECTIVAS FUTURAS

O uso de fatores de crescimento hematopoético e de célu-las-tronco periféricas no transplante de medula óssea, na vigência de administração de regimes citotóxicos mielorreativos, para grupos de pacientes com pior prognóstico, está sendo ativamente estudado(4). Vozaki constata que a alta expressão das proteínas nas células tumorais de glutation-S-transferase pi (GSTpi), da proteína do choque térmico (Hsp 27) e da proteína LRP confere pior prognóstico para a resposta qui-mioterápica(16).

A cintilografia com tálio 201 tem demonstrado capacidade de acusar o efeito da quimioterapia pré-operatória, estimando o grau de necrose tumoral, servindo de meio na avaliação pré-operatória desses pacientes(7).

CONCLUSÃO

Os protocolos contendo regimes de quimioterapia pré e pós-operatórios representam hoje a melhor forma de tratamento para o osteossarcoma, com melhora importante da sobrevida em relação a décadas anteriores e salvando membros da amputação em cirurgias com margens livres e amplas para ressecção do tumor. Novas investigações na área de imuno-histoquímica desvendam a existência de proteínas nas células tumorais que estão correlacionadas com a resistência às drogas, possibilitando avaliar riscos de fracasso terapêutico. Contudo, o fator prognóstico mais significativo ainda na sobrevida analisado isoladamente é o grau de necrose tumoral após a quimioterapia neo-adjuvante. Por todos estes fatores e meios diagnósticos é que a abordagem por uma equipe multidisciplinar é de fundamental importância para obter-se o melhor resultado terapêutico nestes pacientes.

2. Bacci, G., Mercuri, M., Briccoli, A. et al: Osteogenic sarcoma of the extremity with detectable lung metastases at presentation. Cancer 79: 245-254, 1997.

3. Bacci, G., Picci, P., Ferrari, S. et al: Primary chemotherapy and delayed surgery for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities. Cancer 72: 3227-3238, 1993.

4. Blum, R.H.: Simplified vs complex adjuvant chemotherapy schedule for osteosarcoma. Lancet 350: 900-901, 1997.

5. Davis, A.M., Bell, R.S. & Goodwin, P.: Prognostic factors in osteosarco- ma: a critical review. J Clin Oncol 12: 423-431, 1994.

6. Malawer, M.M., Link, M.P. & Donaldson, S.S.: "Sarcomas of bone", in Devita Jr., V.T., Hellmen, S. & Rosemberg, S.: Cancer: principles & practice of oncology, 5th ed., Philadelphia, Lippincott, 1997. p. 1789- 1852.

7. Ohtomo, K., Terui, S., Yokoyama, R. et al: Thallium-201 scintigraphy to assess effect of chemotherapy in osteosarcoma. J Nucl Med 37: 1444- 1448, 1996.

8. Provisor, A.J., Ettinger, L.J., Nachman, B.J. et al: Treatment of nonme- tastatic osteosarcoma of the extremity with preoperative and postope- rative chemotherapy. J Clin Oncol 15: 76-84, 1997.

9. Saeter, G., Alvegard, T.A., Elomaa, I. et al: Chemotherapy for osteosar- coma and Ewing's sarcoma. Acta Orthop Scand Suppl 273: 120-125, 1997.

10. Saeter, G., Elomaa, I., Wahlqvist, Y. et al: Prognostic factors in bone sarcomas. Acta Orthop Scand Suppl 253: 156-160, 1997.

11. Sangiorgi, L., Picci, P., Rougraff, B.T. et al: Relationship of chemothera- py-induced necrosis and surgical margins to local recurrence in osteo- sarcoma. J Clin Oncol 12: 2699-2705, 1994.

12. Smeel, L.E., Kostense, P.J., Waal, I.V. et al: Effect of chemotherapy on survival of craniofacial osteosarcoma: a systematic review of 201 pa- tients. J Clin Oncol 15: 363-367, 1997.

13. Souhmi, R.L., Craft, A.W., Eijken, J.W. et al: Randomised trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma. Lancet 350: 911- 917, 1997.

14. Tabone, M.D., Kalifa, C., Rodary, C. et al: Osteosarcoma: recurrences in pediatric osteosarcoma patients previously treated with intensive che- motherapy. J Clin Oncol 12: 2614-2620, 1994.

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17. Vander, R.A.: Osteosarcoma and its variants. Orthop Clin North Am 27: 575-581, 1996.

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19. Willén, H.: Tumor necrosis and prognosis in osteosarcoma. Acta Or- thop Scand Suppl 273: 126-129, 1997.