A síndrome de Marfan é uma desordem do tecido conjuntivo com transmissão autodominante e está relacionada com a mutação do gene fibrilin 1 (FBN-1) no cromossomo 15q2.3-q2.1 que participa da síntese do colágeno tipo l(1,2,3,4,5).
Foi descrita pela primeira vez, em 1896, pelo pediatra francês Antonie Marfan, e posteriormente por Achard (1902), que usou o termo aracnodactilia, que se tornou referência e alusão para a síndrome(2). Classicamente, caracteriza-se por estatura elevada, aracnodactilia, dolicocefalia, luxação do cristalino, frouxidão ligamentar generalizada e hérnia inguinal(5).
Na forma de expressividade maior - forma grave - estão associados: extremidades finas e delgadas, outras alterações esqueléticas, luxação do cristalino (ectopia lenticular) e aneurisma aórtico.
Atualmente, o diagnóstico clínico é o único meio que temos para determinar se o paciente é portador da síndrome de Marfan, uma vez que o teste laboratorial negativo para o FBN1 não exclui o diagnóstico(4,6).
Vários estudos relacionados à qualidade óssea no indivíduo com Marfan através de métodos radiológicos de determinação da densidade mineral óssea são encontrados na literatura, porém, a comparação dos parâmetros do metabolismo ósseo laboratorialmente nesses pacientes ainda não foi totalmente explorada devido à grande dificuldade de encontrar um padrão conclusivo para essa moléstia(4).
O objetivo deste estudo foi comparar a qualidade óssea de pacientes portadores da síndrome de Marfan com indivíduos sadios através de exames laboratoriais de marcadores bioquímicos da formação óssea e da avaliação radiográfica.
MATERIAIS E MÉTODOS
Foram avaliados 60 pacientes, entre dezembro de 1999 e fevereiro de 2001, no ambulatório de ortopedia do Serviço de Ortopedia e Traumatologia do Hospital Universitário Gafrée e Guinle da Universidade do Rio de Janeiro (Uni-Rio), sendo 20 portadores da síndrome de Marfan (oito homens e 12 mulheres) e 40 sadios (17 homens e 23 mulheres), que constituíram o grupo controle. Os pacientes portadores da síndrome de Marfan foram diagnosticados segundo os critérios clínicos maiores e menores do Comitê Internacional e a National Marfan Foundation(7,8).
Todos os pacientes foram submetidos a exames laboratoriais, sendo dosados os marcadores séricos bioquímicos e urinários da formação e reabsorção óssea.
Protocolo utilizado no estudo
° Marcadores da formação óssea: fosfatase alcalina e osteocalcina.
° Marcadores da reabsorção óssea: deoxipiridinolina, piridinolina, hidroxiprolina, cálcio urinário.
° Avaliação radiográfica: índice metacarpiano.
Foi calculado o índice metacarpiano através de uma radiografia simples da mão direita na incidência ântero-posterior (figura 1). O índice foi calculado segundo as orientações de Walker (9), dividindo-se a soma da espessura das corticais lateral e medial do segundo metacarpiano pela largura da diáfise, em que um índice menor ou igual a 0,5 é indicativo de osteopenia (figura 2).
Para análise estatística, foi empregado o teste t de Student visando comparar as médias dos marcadores laboratoriais e do índice metacarpiano entre o grupo. O nível de significância estabelecido foi de 0,05.
RESULTADOS
A idade dos portadores de Marfan variou de três a 40 anos, com média de 25,2 anos e, a do grupo controle, de 15 a 40 anos, com média de 24,6 anos. O sexo feminino foi o mais afetado, representando 60% dos pacientes com síndrome de Marfan (tabela 1).
A fosfatase alcalina óssea do grupo dos pacientes com síndrome de Marfan apresentou valores maiores e altamente significativos quando comparados com os grupo controle (tabela 2).
Com relação aos marcadores bioquímicos da reabsorção óssea, apenas a piridinolina apresentou valores semelhantes aos do grupo controle (tabela 3).
Na tabela 4 observa-se que os portadores da síndrome de Marfan apresentaram índices metacarpianos baixos, correlacionados a um quadro radiológico de osteopenia.
DISCUSSÃO
O turnover ósseo é caracterizado por um processo chamado de acoplamento, que regula a reabsorção, mediada pelos osteoclastos, e a formação, realizada pelos osteoblastos. Esse processo é necessário para o desenvolvimento e a manutenção estrutural do esqueleto. Um desequilíbrio nesse processo determina mudanças na massa e na estrutura do osso. Em condições normais, na fase de crescimento até adulto jovem, a formação óssea ocorre em taxa mais rápida do que a da reabsorção. No adulto, o equilíbrio é alcançado e na maturidade existirá declínio progressivo na densidade mineral decorrente da diminuição da formação óssea. Como o constituinte principal do osso orgânico é o colágeno, as desordens de sua síntese podem resultar em osteoporose.
Praticamente, todas as doenças que possuem colágeno defeituoso, como a síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos e a osteogênese imperfecta, estão associadas com osteoporose(6,10,11).
Greenspan et al(10) afirmam, em seu estudo, que a fosfatase alcalina se encontra aumentada na síndrome de Marfan devido à tentativa dos osteoblastos de restaurarem a arquitetura óssea. Em nosso estudo observamos correlação diretamente proporcional em todos os pacientes acometidos pela doença.
Kainulainen(7) considera a desoxipiridinolina (DPYD) como constituinte do colágeno, agindo nas ligações transversais intermoleculares e unindo cadeias de colágeno que formam o tecido ósseo. Segundo o autor, os níveis de desoxipiridinolina encontrados na urina poderiam ser mensurados, pois não apresentariam sensibilidade à dieta, constituindo um bom indicador de maior ou menor reabsorção óssea. Obtivemos valores elevados de DPYD, estatisticamente significativos, no grupo de pacientes portadores da síndrome de Marfan, indicando reabsorção óssea.
Lee et al(8) relatam não ter encontrado aumento dos níveis de osteocalcina nos pacientes portadores da síndrome de Mar-fan, justificando ser a mesma uma proteína não colagenosa da matriz óssea sintetizada pelos osteoblastos e não fazer parte do colágeno tipo 1. Em nosso estudo, a osteocalcina não apresentou valores significativos entres os dois grupos, estando pouco aumentada no grupo controle. Relembramos que a mesma é um marcador específico para a atividade osteoblástica, podendo ser dosada no soro, e seus níveis elevados apresentam correlação com algumas perturbações do metabolismo ósseo, como a doença de Paget e o hiperparatiroidismo primário.
Kleerekoper e Edelson(11) relataram que a hidroxiprolina também é encontrada em tecidos como a pele e pode ser alterada pela dieta. Por esse motivo, não seria confiável como marcador da atividade osteoblástica e deveria ser substituído pela DPYD. Em nosso estudo, porém, os valores encontrados nos pacientes portadores da síndrome de Marfan foram sempre elevados quando comparados com o grupo de pacientes sadios.
Garnero et al(6) sugerem que a piridinolina poderia ser utilizada como marcador de doenças do metabolismo ósseo, pois seria derivada da porção hidrolizada da lisina e apresentaria relação direta com o osso "maduro" sadio. Em nosso estudo não encontramos valores significativamente consideráveis de diferença entre os grupos analisados, não observando correlação desse marcador com a respectiva doença.
Com a degradação da citoarquitetura óssea, normalmente há aumento da excreção urinária de cálcio, pois este participa do tecido ósseo, ligando a matriz óssea ao colágeno tipo 1. Fato confirmado no estudo em questão, em que encontramos valores muito elevados do cálcio urinário nos pacientes portadores da síndrome.
O uso do índice metacarpiano como medida da osteopenia na síndrome de Marfan é controverso. Alguns autores, como Sobrinho et al(12) e Nelle et al(13), preconizam esse índice para avaliação quantitativa do tecido ósseo; já Walker(9) e Joseph(14) afirmam que ele não seria válido para avaliar a osteopenia na síndrome de Marfan. No presente estudo encontramos valores do índice metacarpiano sugestivos de osteopenia comparativamente com o grupo controle, coincidindo com os achados laboratoriais bioquímicos nesses pacientes.
CONCLUSÕES
1) A piridinolina não é bom marcador da reabsorção óssea na síndrome de Marfan.
2) A osteocalcina não é bom marcador da formação óssea na síndrome de Marfan.
3) A fosfatase alcalina é bom marcador da formação óssea na síndrome de Marfan.
4) A desoxipiridinolina (DPYD), a hidroxiprolina e o cálcio urinário são bons marcadores da reabsorção óssea na síndrome de Marfan.
5) O índice metacarpiano é significativo para avaliação da osteopenia na síndrome de Marfan.
1. Pereira L., Lee S.Y., Gayraud B., et al: Pathogenetic sequence for aneurysm revealed in mice underexpressing fibrillin-1. Proc Natl Acad Sci USA 96: 3819-3823, 1999.
2. Pyeritz R.E., McKusick V.A.: The Marfan syndrome. N Engl J Med 300: 772-777, 1979.
3. Handford P.A.: Fibrillin-1, a calcium binding protein of extracellular matrix. Biochim Biophys Acta 1498: 84-90, 2000.
4. Maron B.J.: Impact of laboratory molecular diagnosis on contemporary diagnostic criteria for genetically transmitted cardiovascular diseases: hypertrophic cardiomyopathy, long-QT syndrome, and Marfan syndrome. American Heart Association. Circulation 58-69, 1998.
5. De Paepe A., Devereux R.B, Dietz H.C., et al: Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 62: 417-426, 1996.
6. Garnero P., Shih W.J., Gineyts E., Karpf D.B., Delmas P.D.: Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment J Clin Endocrinol Metab 79: 1693-1700, 1994.
7. Kainulainen K.: Two mutations in Marfan syndrome resulting in truncated fibrillin polypeptides. Proc Natl Acad Sci USA 89: 5917-5921, 1992.
8. Lee A.J., Hodges S., Eastel R..: Measurement of osteocalcin. Review article. Ann Clin Biochem 37: 432-446, 2000.
9. Walker T.M.: The normal metacarpal index. Br J Radiol 52: 787-791, 1979.
10. Greenspan S.L., et al: Early changes in biochemical markers of bone turnover predict the long-term response to alendronate therapy in representative elderly women: a randomized clinical trial. J Bone Miner Res 13: 14311438, 1998.
11. Kleerekoper M., Edelson G.W.: Biochemical studies in the evaluation and management of osteoporosis: current status and future prospects. Endocr Pract 2: 13-19, 1996.
12. Sobrinho P.O., Norato D.Y.J., Contini A.A., et al: Metacarpophalangeal pattern profile in Marfan syndrome and marfanoid patients. Brazilian J Genetics 19: 163-166, 1996.
13. Nelle M., Troger J., Rupprath G., Bettendorf M.: Metacarpal index in Marfan's syndrome and in constitutional tall stature. Arch Dis Child 70: 149-150, 1994.
14. Joseph K.N.: The metacarpal index obsolete in Marfan syndrome. Skeletal Radiol 21: 371-374, 1992.
